Введение
Первичные иммунодефициты (ПИД) - это большая группа генетически детерминированных заболеваний с нарушением механизмов функционирования иммунной системы [1]. Основными клиническими проявлениями иммунодефицитных состояний являются частые и/или тяжелые инфекционные процессы, в том числе нередко вызванные оппортунистическими патогенами, аутоиммунные и/или аутовоспалительные, а также опухолевые процессы. Несмотря на значительный прогресс в области фармакотерапии осложнений ПИД и их профилактики, единственной излечивающей опцией при большинстве ПИД в настоящее время является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [2]. Использование современных лекарственных препаратов и технологий подготовки трансплантата при проведении ТГСК за последние годы позволило существенно улучшить результаты данной терапии, не только повысив показатели выживаемости, но и значимо уменьшив количество осложнений ТГСК у пациентов с ПИД [3]. Немаловажным фактом, улучшающим результаты ТГСК при ПИД, стала унификация подходов к ТГСК на основании накопленного международного и собственного опыта при различных нозологических формах ПИД. При этом, несмотря на стандартизацию протоколов ТГСК для ПИД в целом и отдельных нозологий в частности, важный вклад в улучшение результатов ТГСК при ПИД вносит индивидуальный подход к ТГСК у отдельных больных с неустановленными генетическими дефектами, а также с очень редкими формами ПИД, и у больных с тяжелыми неконтролируемыми осложнениями на момент ТГСК.
На успех аллогенной ТГСК при ПИД влияет множество различных факторов, и, безусловно, важным этапом является ее планирование. Планирование ТГСК - это сложнокоординированный процесс. Так, от постановки диагноза ПИД и установления показаний к проведению ТГСК до выбора ее тактики у конкретного пациента в процесс планирования вовлечен большой коллектив специалистов: иммунологов, гематологов, онкологов и нередко других смежных специалистов, при непосредственной координации процессов врачами отделений ТГСК, а также важной вспомогательной роли лабораторных служб. Планирование ТГСК в первую очередь включает решение о срочности показаний к ТГСК у конкретного пациента и выборе донора трансплантата с учетом имеющихся у пациента опций. В свою очередь, выбор донора опирается на результаты HLA-типирования крови пациента и его потенциальных родственных доноров, а также на результаты предварительного поиска неродственного донора как в отечественном, так и в международном регистрах доноров. И наконец, важным этапом планирования является выбор трансплантационного центра, в котором может быть проведена ТГСК пациенту с ПИД.
Специализированные центры для ТГСК у больных ПИД в нашей стране отсутствуют. В настоящее время трансплантация детям с ПИД проводится в трех центрах детской онкологии/гематологии по остаточному принципу. Иммунологи, в свою очередь, не рассчитывают на ТГСК как на лечебную опцию, делая ставку на консервативную заместительную терапию. Учитывая улучшившуюся диагностику ПИД [4] и сложившуюся нехватку трансплантационных коек для пациентов, нуждающихся в данном виде терапии в Российской Федерации, очередь на ТГСК за последние годы неуклонно растет. Большое количество больных, ожидающих ТГСК, усложняет процесс координации планирования данного метода терапии для конкретного пациента. Для оптимизации процессов планирования ТГСК при различных заболеваниях, включая ПИД, нами разработана информационная система (ИС) "Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток", которая в последующем стала инструментом взаимодействия 45 профильных учреждений здравоохранения РФ, направляющих пациентов на ТГСК. В данной публикации представлены результаты внедрения программы по планированию ТГСК для пациентов с ПИД.
Материал и методы
С 2012 по октябрь 2020 г. в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" (ФГБУ "НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева") Минздрава России 302 пациентам с ПИД проведены 345 аллогенных ТГСК. В связи с отторжением трансплантата 38 пациентов получили повторную ТГСК, 5 пациентов - третью ТГСК. В целях унификации проводимого анализа результаты ТГСК в данном исследовании оценивали у 219 пациентов, которым с 2012 по 2019 г. проводилась первичная аллогенная ТГСК с использованием единого метода обработки трансплантата - TCRαβ/CD19 -деплеции от HLA-совместимого неродственного (n = 128) либо HLA-несовместимого родственного (гаплоидентичного) донора (п = 97).
Учитывая нередко принципиальную разницу в показаниях, сроках проведения и особенностях ТГСК при различных ПИД, все пациенты были разделены на группы в соответствии с актуальной международной классификацией ПИД [5], за исключением пациентов с синдромами костномозговой недостаточности, которые обычно находятся под наблюдением врачей-гемато-логов. Пациенты с комбинированными дефектами иммунитета, обычно менее тяжелыми, чем тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), и с комбинированными ПИД, ассоциированными с синдромальными проявлениями, в данном исследовании объединены в группу комбинированных ПИД. Пациенты с неустановленными генетическими вариантами ПИД, когда на основании клинико-лабораторных данных установить принадлежность к той или иной группе ПИД затруднительно, выделены в отдельную группу (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Распределение пациентов с первичным иммунодефицитом (ПИД) по группам
С учетом сложностей организации и особенностей всех этапов ТГСК информационное сопровождение с использованием специализированных ИС в соответствии с целями и задачами каждого этапа является важным вспомогательным компонентом ТГСК. В 2016 г. в нашем центре начался процесс разработки и внедрения ИС "Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток" [6]. При разработке и внедрении данной ИС основными требованиями являлись максимальное соответствие реальных процессов планирования ТГСК и функциональности самой ИС, возможность предъявлять минимальные требования к автоматизированным рабочим местам пользователей, простота доработки функциональных возможностей и удобство развертывания на серверах, что повлияло на выбор технологий ее реализации [7]. Таким образом, при проектировании ИС была выбрана архитектура веб-приложения, а в качестве технологии реализации ИС использовались современный фреймворк Ruby on Rails и реляционная система управления базами данных SQLite.
Внедрение ИС "Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток" позволяет организовать эффективное взаимодействие учреждений здравоохранения, которые направляют пациентов на ТГСК, и трансплантационных центров. На текущий момент данная ИС внедрена в 45 профильных учреждений здравоохранения РФ, направляющих пациентов на ТГСК, включая четыре трансплантационных центра, проводящих ТГСК у педиатрических пациентов. Это позволяет осуществлять обмен данными между медицинскими учреждениями, направляющими пациентов на ТГСК и проводящими ТГСК у педиатрических пациентов, значимо расширяя возможности планирования ТГСК у детей в РФ. Важной особенностью ИС "Планирования трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток" является представление критериев формирования очередности на ТГСК с учетом особенностей течения заболевания у конкретного пациента, текущих изменений клинического статуса и нередко меняющихся показаний к ТГСК, а также их срочности с учетом загруженности коечного фонда в режиме реального времени. Помимо данных о клиническом статусе пациента и индивидуальных показаний к ТГСК, данная ИС позволяет хранить информацию и отслеживать ее текущий статус при выборе донора ГСК, т. е. координирует результаты HLA-типирования с процессами обследования родственных доноров для исключения у них противопоказаний к донации ГСК и поиска неродственных доноров в международном регистре. Данные опции способствуют построению календарных планов на всех этапах планирования и отчетности, а также возможности анализа данных разных этапов планирования в отдельных группах пациентов.
Статистический анализ данных проводился в программе XLSTAT 2015 (Addinsoft, Франция). В связи с тем, что распределение времени периода планирования ТГСК в группах пациентов было ненормальным (тест Шапиро-Уилка), размер выборки предварительно не рассчитывался. Для оценки значений р при сравнении количественных переменных использованы тесты Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для оценки общей выживаемости применялся метод Каплана-Майера. Вероятность выживаемости рассчитывалась с учетом 95 % доверительного интервала (ДИ). Для расчета значений р при сравнении общей выживаемости между группами использован логранговый критерий. Анализ выживаемости проводился на сентябрь 2020 г. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 3,3 года (разброс 0,7-7 лет). Различия между сравнимыми параметрами считали статистически значимыми при значении р < 0,05.
Результаты
Количество пациентов в различных группах ПИД, получивших ТГСК c TCRαβ/CD19-деплецией от неродственного и гаплоидентичного донора с 2012 по 2019 гг., представлено на рис. 2. Время ожидания пациентами ТГСК рассчитывалось от дня направления пациента, т. е., по сути, от определения показаний к ТГСК, до дня инфузии донорских гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Время ожидания ТГСК пациентов с различными нозологиями при использовании неродственных и гаплоидентичных доноров представлено в табл. 1.
Таблица 1. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группах первичного иммунодефицита (ПИД), получивших ТГСК от неродственного и гаплоидентичного донора
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Количество пациентов в группах первичного иммунодефицита (ПИД), получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственного и гаплоидентичного донора
ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность; КИН - комбинированные ПИД.
Учитывая малое количество пациентов с рядом нозологий (см. рис. 1, табл. 1), анализ клинических исходов ТГСК проводился в четырех основных группах ПИД с наибольшим количеством пациентов, получивших ТГСК: ТКИН, n = 33; другие комбинированные дефекты (КИН), n = 82; ПИД с иммунной дисрегуляцией (ИДР), n = 43 и врожденные качественные или количественные дефекты фагоцитов (ДФ), n = 30. При сравнении сроков ожидания ТГСК между четырьмя группами нозологий статистически значимо меньшее время ожидания наблюдалось в группе пациентов с ТКИН при ТГСК от гаплоидентичных доноров (р < 0,0001) и в группе ИДР по отношению к КИН и ДФ при ТГСК от неродственных доноров (р = 0,003-0,035) (рис. 3). Общая выживаемость была сопоставима в группах ИДР - 0,88 (95 % ДИ 0,78-0,98), КИН - 0,8 (95 % ДИ 0,71-0,89), ДФ - 0,82 (95 % ДИ 0,67-0,96) (р = 0,36-0,83), однако общая выживаемость в группе ТКИН составила лишь 0,44 (95 % ДИ 0,27-0,62), что значимо отличалось от других нозологий (р < 0,0001) (рис. 4).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в группах от неродственных (А) и гапло-идентичных (Б) доноров пациентов в 4 основных группах первичного иммунодефицита (ПИД)
Точечные диаграммы с временем ожидания ТГСК (в днях) для пациентов в группах ПИД, получивших ТГСК от неродственных доноров и гаплоидентичных доноров. Красным крестом обозначены медианы значений, красной линией - среднее. ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность; КИН - комбинированные ПИД; ИДР - ПИД с иммунной дисрегуляцией; ДФ - дефекты фагоцитов.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в четырех основных группах первичного иммунодефицита (ПИД)
ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, n = 33; КИН - комбинированные ПИД, n = 82; ИДР - ПИД с иммунной диcрегуляцией, n = 43; ДФ - дефекты фагоцитов, n = 30.
Нужно отметить, что распределение пациентов по основным группам ПИД отражает общие закономерности дефектов иммунной системы, но оно несколько условно ввиду особенностей клинического течения ПИД при отдельных нозологиях, что, безусловно, определяет срочность проведения ТГСК. Распределение по отдельным нозологическим формам в трех основных группах ПИД, за исключением ТКИН (учитывая схожесть клинической картины и рисков осложнений при различных генетических формах ТКИН), представлено в табл. 2. Помимо пациентов с ТКИН, более срочные показания к ТГСК имеют пациенты с осложнениями, плохо контролируемыми лекарственной терапией. Так, в группе КИН пациенты с различными нозологиями имели сопоставимые сроки ожидания ТГСК (р = 0,65). Среди ИДР более короткий срок ожидания ТГСК имели пациенты с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом (ХЛП) 2-го типа, хотя, несмотря на существенно отличающиеся медианы времени ожидания ТГСК в группе ИДР, статистической значимости различий не получено (р = 0,6), что, вероятно, обусловлено малочисленностью сравниваемых групп. В группе ДФ пациенты с тяжелой врожденной нейтропе-нией (ТВН) и дефектом адгезии лейкоцитов имели значимо более низкую медиану времени ожидания ТГСК по отношению к группе пациентов с хронической гранулематозной болезнью (ХГБ) (р = 0,014).
Таблица 2. Время ожидания трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентами с различными нозологиями в основных группах первичного иммунодефицита (ПИД)
&hide_Cookie=yes)
ГЛГ - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, ХЛП - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, ТВН - тяжелая врожденная нейтропения, ХГБ - хроническая гранулематозная болезнь. ** ГЛГ: семейные формы ГЛГ, n = 10; синдром Чедиака-Хигаши, n = 2; неустановленные варианты, n = 8; T-регопатии: Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX), n = 3; дефекты LRBA, n = 1; дефекты CTLA4, n = 2, дефекты STAT3, n = 2; ТВН, n = 11; дефект адгезии лейкоцитов, n = 1.
Важно отметить, что в силу особенностей течения заболевания и стратегии выбора донора при различных нозологиях количество пациентов, получивших ТГСК от гаплоидентичных и неродственных доноров, в отдельных группах не равнозначно. Так, в силу того, что пациенты с ТКИН имеют срочные показания к ТГ СК, им не проводится поиск неродственного донора, а в качестве единственной опции при отсутствии HLA-совместимых сиблингов рассматриваются родители пациентов. Тактика выбора донора для других нозологий в нашем центре с годами менялась. С 2012 по 2017 г. в качестве первой опции выбора альтернативного донора рассматривались неродственные доноры, с 2018 г. предпочтение стало отдаваться гаплоидентичным донорам. При анализе времени ожидания ТГСК по годам все пациенты, за исключением ТКИН, разделены на 2 группы: получившие ТГСК с 2012 по 2016 г. (n = 86) и с 2017 по 2019 г. (n = 100). Интересно, что общие сроки ожидания ТГСК за последние 3 года не изменились по отношению к прошлым годам ни в группе неродственных, ни в группе гаплоидентичных доноров (табл. 3). Общая выживаемость пациентов также была сопоставима и составила у получивших ТГСК от неродственного донора в 2012-2016 гг. 0,8 (95 % ДИ 0,71-0,9), в 2017-2019 гг. - 0,85 (95 % ДИ 0,76-0,94), от гапло-идентичного донора в 2012-2016 гг. - 0,85 (95 % ДИ 0,69-1,0), в 2017-2019 гг. - 0,84 (95 % ДИ 0,72-0,96) (р = 0,87) (рис. 5). Интересно, что в связи с увеличением количества пациентов, ожидающих ТГСК, несколько увеличилось время ожидания повторных ТГСК: в 20122016 гг. (n = 19) медиана составляла 80 дней (разброс 20-417), а в 2017-2019 гг. (n = 15) - уже 106 дней (разброс 22-338) (р = 0,31).
Таблица 3. Время ожидания пациентами с первичным иммунодефицитом (ПИД) трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от гаплоидентичных и неродственных доноров в 2012-2016 и в 2017-2019 гг.
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 5. Общая выживаемость пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственных и гаплоидентичных доноров в 2012-2016 и 2017-2019 гг.
Количество пациентов в группах составляет: неродственные 2012-2016 гг., n = 66; гаплоидентичные 2012-2016 гг., n = 20; неродственные 2017-2019 гг., n = 62; гаплоидентичные 2017- 2019 гг., n = 38.
Важным показателем, отражающим очередность пациентов, направленных на ТГСК, является не только время ожидания ТГСК, но и общее количество ожидающих пациентов с ПИД. При данном анализе оценивались все пациенты с ПИД, ожидающие и получившие как первичные, так и повторные аллогенные ТГСК в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева с 2012 г. по октябрь 2020 г. Среднее количество пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, за последние годы многократно возросло: в 2012-2016 гг. оно составляло 27 человек, тогда как в 2017-2019 гг. уже достигло 98 человек. При этом время ожидания ТГСК за последние годы не увеличилось (см. табл. 3), вероятно, ввиду наращивания трансплантационной активности у данной группы пациентов: тогда как в 2012-2016 гг. в нашем центре среднее количество ТГСК при ПИД составляло 37 в год, в 2017-2019 гг. этот показатель вырос до 51. Динамика роста количества пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, по годам и объемы проводимых ТГСК данной группе пациентов представлены на рис. 6.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 6. Среднее количество пациентов с первичным иммунодефицитом, ожидающих и получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с октября текущего года по октябрь следующего года
Количество пациентов, ожидающих ТГСК, представлено в виде среднегодового из расчета помесячного количества пациентов в очереди в текущем году.
Важно отметить, что не все пациенты, ожидающие ТГ СК, получают ее в нашем центре. Так, с 2017 по 2019 г. из очереди на ТГСК выбыло 35 пациентов (в среднем 12 пациентов в год): 16 - из-за отказа родителей, 3 -из-за снятия показаний, 7 - из-за развития осложнений, препятствующих проведению ТГСК, 6 - перенаправлены для ТГСК в другое медицинское учреждение, 3 - умерли. Таким образом, в связи с тем, что возможности ТГСК при ПИД в нашем центре из-за ограниченности коечного фонда в последние годы достигли своего максимума (в среднем 51 ТГСК в год), даже с учетом процента выбывающих из очереди пациентов, легко проследить, что в 2012-2016 гг. количество пациентов в очереди было сопоставимо с объемом проводимых ТГСК, а за последние годы данные показатели сильно расходятся, что, вероятно, значительно увеличит сроки ожидания ТГСК пациентами с ПИД в ближайшие годы.
Обсуждение
ТГСК при ПИД является сложным многоступенчатым процессом, залог успеха которого определяется большим количеством факторов, включающим подготовку пациентов. Важно отметить, что ПИД объединяет крайне неоднородные заболевания, особенности течения которых на основании как известных закономерностей течения и рисков конкретного заболевания, так и индивидуальных проблем, и определяют показания к ТГСК, а также необходимую срочность ее проведения. Учитывая дефицит трансплантационных коек в стране и большое количество пациентов, ожидающих данное лечение, планирование ТГСК является непростой задачей.
Неоднородность показаний ТГСК при различных ПИД хорошо прослеживается в неравномерном распределении количества пациентов в разных группах ПИД, получивших ТГСК в нашем центре (рис. 1). Такое распределение отражает и общемировые тенденции установления показаний к ТГСК в отдельных группах ПИД [8]. Безусловно, данная неоднородность вносит трудности в маршрутизацию пациентов в условиях большого потока педиатрических пациентов, нуждающихся в ТГСК. ИС "Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток" делает возможности планирования ТГСК для отдельных групп нозологий или пациентов более гибкими, определяя сроки в зависимости от клинического статуса, рисков основного заболевания, наличия и доступности доноров и т. д. Так, например, как следует из результатов нашего исследования, время ожидания ТГСК пациентами с ТКИН крайне мало по отношению к другим группам (см. рис. 3). Это обусловлено тем, что ТКИН - единственная группа ПИД, показания к ТГСК у которой являются абсолютными и максимально срочными, т. е. по сути ожидание ТГСК у таких пациентов в большей степени сводится к необходимости выбора и обследования донора и не подчиняется закономерностям общей очередности.
Важно отметить, что срочность ТГСК у ПИД определяется не только рисками развития жизнеугрожающих осложнений, как при ТКИН, но и плохо контролируемой консервативной терапией воспалительных или инфекционных осложнений, что видно по меньшему сроку ожидания пациентов в группе ИДР, часто имеющих интенсивные обширные воспалительные процессы [9]. Так, среди ИДР более короткие сроки ожидания ТГСК имеют пациенты с ХЛП 2-го типа, поскольку такие пациенты чаще других имеют массивные и трудно поддающиеся контролю воспалительные процессы, в частности гемофагоцитарные синдромы и колиты [10].
Интересно, что в группе ДФ значимо меньшие сроки ожидания ТГСК определяются у пациентов с ТВН и дефицитом адгезии лейкоцитов. Это связано с тем, что данные пациенты чаще, чем пациенты с ХГБ, имеют плохо контролируемые инфекционные осложнения или клональные перестройки в ГСК и, соответственно, риск развития гемобластозов, что определяет срочность проведения ТГСК [11].
Важным фактором, влияющим на успешность ТГСК при ПИД, является доступность доноров. "Золотым стандартом" донора ГСК многие годы считалось использование HLA-совместимых сиблингов. Однако, к сожалению, далеко не всем пациентам доступен такой донор. Более того, учитывая генетическую природу ПИД, нередко сиблинги пациентов являются носителями тех же патогенных мутаций, что и пациенты, а это при ряде заболеваний исключает возможность использовать их в качестве доноров. Таким образом, использование альтернативных доноров ГСК - HLA-совместимых неродственных или HLA-несовместимых родственных (или гаплоидентичных) - при ПИД более чем актуально. В исторической перспективе ввиду несовершенства методов очистки трансплантата, используемых при гаплоидентичных трансплантациях, и, как следствие, худших результатов ТГСК использование гаплоидентичных доноров при ПИД считалось наименее предпочтительным [12]. Появление технологии TCRαβ/СD19-деплеции во многом изменило существующие парадигмы ТГСК [13]. Данный метод эффективно предупреждает развитие одного из наиболее проблемных и нередко жизнеугрожающих осложнений ТГСК - реакции "трансплантат против хозяина" как при неродственных, так и при гаплоидентичных трансплантациях [14, 15]. Применение такого подхода в последние годы позволило начать использовать гаплоидентичных доноров как опцию первой линии для пациентов с ПИД, не имеющих HLA-совместимого сиблинга. С 2017 г. в нашем центре изменена стратегия выбора донора у пациентов, не имеющих подходящих сиблингов.
Предпочтительным донором для таких пациентов стали считаться гаплоидентичные родители, тогда как ранее сначала проводился поиск неродственных доноров. Безусловно, поиск неродственного донора является время-затратным, а использование гаплоидентичных доноров позволяет выполнять ТГСК в довольно короткие сроки. Это хорошо видно в группе пациентов с ТКИН, когда с учетом срочности показаний ТГСК проводится только от гаплоидентичных доноров в максимально возможные короткие сроки: медиана ожидания ТГСК у наших пациентов составляет всего 39 дней. Интересно отметить, что при этом сроки ожидания ТГСК от гаплоидентичных доноров в других группах остаются гораздо более длительными. Это связано с двумя факторами. Для пациентов, которым была сделана трансплантация до 2017-2018 гг., гаплоидентичный донор нередко определялся как опция второй линии, к которой прибегали только при неудовлетворительных результатах поиска неродственного донора, а это значительно удлиняло срок ожидания ТГСК. В последние годы время ожидания ТГСК от гаплоидентичных доноров возрастает, учитывая улучшившуюся диагностику ПИД и нехватку трансплантационного коечного фонда для данных пациентов. Как следует из представленных данных, в нашем центре за последние годы количество пациентов с ПИД, ожидающих ТГСК, почти вдвое превышает возможности проведения данной терапии (см. рис. 6).
Общая выживаемость пациентов является основным показателем, отражающим успешность ТГСК у отдельных групп пациентов. Так, в данном исследовании показатель выживаемости у пациентов с ТКИН гораздо более низкий по сравнению с другими ПИД, несмотря на проведение им ТГСК в максимально возможные короткие сроки. Это обусловлено неадекватной диагностикой ТКИН на местах, когда диагноз пациентам устанавливается поздно и большинство пациентов к моменту ТГСК массивно инфицированы различными патогенами [16]. Многие исследования показывают, что именно возраст и наличие активных инфекционных процессов на момент проведения ТГСК являются основными факторами, определяющими прогноз при данном заболевании [17, 18].
Несмотря на увеличившиеся сроки ожидания ТГСК для большинства ПИД, за исключением ТКИН, в настоящее время, используя современные возможности различных технологий ТГСК и благодаря гибкой системе планирования на основе ИС "Планирование трансплантации гемопоэтических стволовых клеток", удается поддерживать выживаемость пациентов с большинством нозологических форм ПИД на хорошем уровне (см. рис. 4). Несмотря на запоздалую диагностику ПИД в России [19], представленные в нашем исследовании показатели выживаемости пациентов с ПИД (80-88 %) сопоставимы с таковыми в мировых трансплантационных центрах, занимающих лидирующие позиции в оказании помощи пациентам с ПИД [8, 20]. Важно отметить, что выявляемость ПИД за последние годы значимо улучшилась [4], теперь большую обеспокоенность вызывает растущая очередь и увеличивающиеся сроки ожидания ТГСК для пациентов с ПИД, нуждающихся в ней. Эта проблема не может не сказаться на эффективности ТГСК, поскольку при отсрочивании единственного радикального метода лечения большинство пациентов будут подвержены рискам развития дополнительных осложнений, а это, как известно, ухудшает исходы ТГСК [17, 21].
Заключение
Разработанная на базе НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева Минздрава России ИС "Планирование трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток" помогает эффективному планированию ТГСК, что продемонстрировано нами на примере пациентов с ПИД. Безусловно, диагноз "ПИД" имеет лишь около четверти пациентов, получающих ТГСК в нашем центре, таким образом, данная система помогает маршрутизации пациентов с различными нозологиями, формирующими общий пул ожидания данной терапии. Важно заметить, что данная ИС успешно внедряется в другие трансплантационные центры Российской Федерации, что способствует оптимизации логистики процессов планирования ТГСК как для пациентов из региональных клиник, так и для трансплантационных центров между собой. Разработка данной ИС стала важным шагом в улучшении оказания помощи педиатрическим пациентам, нуждающимися в данном виде лечения в Российской Федерации. Однако важно помнить, что критически важным направлением развития данной области является увеличение коечного фонда как за счет наращивания трансплантационной активности в профильных федеральных учреждениях, так и за счет открытия отделений ТГСК в субъектах Российской Федерации.
Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования - Румянцев А.Г., Балашов Д.Н.; организация планирования ТГСК - Хисматуллина Р.Д., Персианцева М.И., Масчан М.А.; разработка и внедрение информационной системы - Старичкова Ю.В.; сбор и обработка материала - Старичкова Ю.В., Лаберко А.Л.; написание текста - Лаберко А.Л.
Литература
1. Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016; 3 (1): 52-8.
2. Кузьменко Н.Б., Щербина А.Ю. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2017; 4 (3): 51-7.
3. Castagnoli R., Delmonte O.M., Calzoni E., Notarangelo L.D. Hematopoietic stem cell transplantation in primary immunodeficiency diseases: current status and future perspectives. Front Pediatr. 2019; 7: 295.
4. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А, Хорева А.Л, Моисеева А.А, Швец О.В, и др. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2020; 99 (2): 16-32.
5. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A. et al. Human inborn errors of immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J. Clin. Immunol. 2020; 40 (1): 24-64.
6. Старичкова Ю.В., Персианцева М.И., Шеховцова Ж.Б., Шелихова Л.Н., Масчан М.А., Румянцев А.Г. Применение информационных технологий для планирования оказания медицинской помощи в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Врач и информационные технологии. 2017; 2: 6-18.
7. Старичкова Ю.В., Фадеева М.С., Боякова Е.В. Методология построения моделей данных и разработки программного комплекса в области трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Интеллектуальные системы. Теория и приложения. 2016; 4 (20): 80-5.
8. El-Helou S.M., Biegner A.-K., Bode S., Ehl S.R., Heeg M., Maccari M.E. et al. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017). Front. Immunol. 2019; 10: 1272.
9. Bakhtiar S., Fekadu J., Seidel M.G., Gambineri E. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for congenital immune dysregulatory disorders. Front. Pediatr. 2019; 7: 461.
10. Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Мякова Н.В., Смирнова Н.В., Скворцова Ю.В., Варламова Т.В., Райкина Е.В., Абрамов Д.С., Уланова Н.Б., Габрусская Т.В., Щербина А.Ю. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1-го и 2-го типов (обзор литературы и собственные клинические наблюдения). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15 (1): 17-26.
11. Деордиева Е.А, Варламова Т.В, Райкина Е.В, Щербина А.Ю. Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15 (1): 41-5.
12. Gennery A.R., Slatter M.A., Grandin L., Taupin P., Cant A.J., Veys P. et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126 (3): 602-10.e11.
13. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2015; 2 (3): 34-8.
14. Laberko A., Sultanova E., Gutovskaya E., Shipitsina I., Shelikhova L., Kurnikova E. et al. Mismatched related vs matched unrelated donors in TCRαβ/CD19-depleted HSCT for primary immunodeficiencies. Blood. 2019; 134 (20): 1755-63.
15. Балашов Д.Н., Лаберко А.Л., Козловская С.Н, Радыгина С.А, Лившиц А.М, Воронин К.А. и др. Эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от альтернативного донора на платформе технологии клеточного моделирования трансплантата у пациентов с первичными иммунодефицитами. Педиатрия. 2020; 99 (2): 43-51.
16. Лаберко А.Л., Родина Ю.А., Дерипапа Е.В., Роппельт А.А., Юхачева Д.В., Першин Д.Е. и др. Влияние клинико-иммунофенотипических вариантов тяжелой комбинированной иммунной недостаточности на тяжесть и исходы оппортунистических инфекций. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020; 19 (4): 30-8.
17. Pai S.-Y., Logan B.R., Griffith L.M., Buckley R.H., Parrott R.E., Dvorak C.C. et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N. Engl. J. Med. 2014; 371 (5): 434-46.
18. Heimall J., Logan B.R., Cowan M.J., Notarangelo L.D., Griffith L.M., Puck J.M. et al. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood. 2017; 130 (25): 2718-27.
19. Мухина А.А., Кузьменко Н.Б., Родина Ю.А., Кондратенко И.В., Бологов А.А., Латышева Т.В. и др. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до старости. Педиатрия. 2019; 98 (3): 24-31.
20. Shillitoe B., Bangs C., Guzman D., Gennery A.R., Longhurst H.J., Slatter M. et al. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017: The UKPID registry report: 2012-2017. Clin. Exp. Immunol. 2018; 192 (3): 284-91.
21. Ferrua F., Galimberti S., Courteille V., Slatter M.A., Booth C., Moshous D. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for CD40 ligand deficiency: results from an EBMT/ESID-IEWP-SCETIDE-PIDTC Study. J. Allergy Clin. Immunol. [Electronic resource]. 2019; 143 (6): 2238-53. URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S009167491930034X (date of access January 29, 2019)