Регуляторные В-клетки и беременность
Беременность у млекопитающих - уникальный, ограниченный во времени биологический процесс, требующий системной перестройки в иммунной системе матери. Иммунная адаптация к беременности предполагает установление тонкого, строго регулируемого баланса между иммунной активацией, обеспечивающей защиту матери от патогенных микроорганизмов с одной стороны и селективной толерантностью к полуаллогенному плоду с другой. Минимальные нарушения этого равновесия могут иметь нежелательные последствия как для потомства, так и для матери. Успешная беременность требует тесных взаимодействий между фетальными и материнскими клетками и тканями. Изменение иммунного профиля, необходимое для поддержания нормальной гестации, в которое вовлечены клетки врожденного и адаптивного иммунитета, включает супрессию Т-клеток-эффекторов, специфичных к чужеродным фетальным антигенам, генерирование Tрег, модуляцию функции НК-клеток, макрофагов, моноцитов и ДК [54, 55].
В создании и поддержании иммунной толерантности к полуаллогенному плоду в маточном микроокружении определяющую роль играют 3 типа иммунных клеток: Bрег, Tрег и ДК. При нормально протекающей беременности большинство децидуальных ДК остаются незрелыми, приобретают толерогенный фенотип под действием ИЛ-10 и ТФРβ, продуцируемых Bрег, и участвуют в формировании толерогенного для плода микроокружения. Толерогенные ДК и Tрег также продуцируют ИЛ-10 и ТФРβ, предотвращая активацию Т-лимфоцитов и способствуя формированию материн-скофетального толерантного микроокружения. Врег также играют ключевую роль в течение беременности, особенно на начальной стадии индукции иммунной толерантности матери к полуаллогенному плоду, обеспечивая экспансию Трег через СD80/СD86-костимуляцию и продукцию ИЛ-10 и ТФРβ. Таким образом, тесное взаимодействие между Врег, Трег и толерогенными ДК по принципу обратной связи необходимо для поддержания толерантного микроокружения в матке в течение беременности [56] (рис. 2).
Рис. 2. Взаимодействие регуляторных В-клеток (Врег), регуляторных Т-клеток (Трег) и дендритных клеток (ДК) в течение беременности
Цитокины являются ключевыми регуляторами беременности. В течение успешной беременности воспалительная фаза, опосредуемая Th1-цитокинами - ФНОα и ИФН-γ, необходимая для имплантации эмбриона в стенку матки, сменяется противовоспалительным ответом через продукцию Тh2-цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, необходимым для установления материнско-эмбрионального диалога, а также индукции толерантности к полуаллогенному плоду и иммунной супрессии [57].
В то время как функциональные свойства и механизм регуляторного действия Bрег достаточно полно охарактеризованы и подтверждены многочисленными исследованиями в области аутоиммунитета, трансплантационной толерантности и онкологии, их роль в процессах репродукции недостаточно изучена. Лишь в последние 2 десятилетия исследования в этом направлении получили свое развитие.
В экспериментальной модели потери беременности у мышей F. Jensen и соавт. показали, что снижение частоты регуляторных В 10-клеток на ранних сроках беременности ассоциировано со спонтанными абортами. Восстановление этого подкласса через пассивный перенос in vivo CD19+CD5+CD1dhigh-B10-клеток селезенки с высоким содержанием ИЛ-10 приводило к значительному снижению доли зрелых CD11c+CD80+-ДК в селезенке и к повышению уровня CD4+Foxp3+-Tрег в дренирующих матку лимфоузлах. ИЛ-10, секретируемый Bрег, способствовал сохранению беременности, ингибируя созревание ДК. ИЛ-10 и ТФРβ, секретируемые Bрег, необходимы для экспансии и индукции супрессорной активности Tрег. Снижение доли зрелых CD11c+CD80+-ДК зависит от ИЛ-10, продуцируемого В-клетками. Поддержание циркулирующих ДК в незрелом состоянии, когда они неспособны эффективно представлять антиген Т-клеткам, препятствует активации Т-клеточного ответа матери против антигенов отца. Подобным образом перенос В 10-клеток, но не ИЛ-10-В-клеток, или В-клеток от ИЛ-10-дефицитных мышей, предотвращает ЛПС-индуцированные фетальные потери через угнетение выработки ИЛ-6 и ИЛ-17А Т-клетками и индукцию Трег [18, 19, 58]. Протективный эффект ИЛ-10 связан с подавлением синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. С использованием ИЛ-10 мутантных мышей C57BL/6 Il10-/-, которым вводили низкие дозы ЛПС, было показано, что дефицит ИЛ-10 приводит к резорбции эмбрионов и задержке роста сохранившихся плодов. Рекомбинантный ИЛ-10 отменяет повышенную чувствительность к ЛПС-индуцированным фетальным потерям у Il10-/--мышей. Также оценивали роль ИЛ-10 в регуляции ЛПС-индуцированных преждевременных родов у мутантных Il10-/-- и контрольных Il10+/+-мышей. Доза ЛПС, введенного на 17-й день гестации (ДГ), индуцирующая 50 % потерю плодов, была в 10 раз ниже у Il10-/--, чем у Il10+/+-мышей. Значительное повышение уровня иммуноактивных ФНОα и ИЛ-6 наблюдали в сыворотке, матке и плаценте Il10-/--мышей. Введение Il10-/--мышам рекомбинантного ИЛ-10 приводит к снижению продукции провоспалительных цитокинов и уменьшению частоты преждевременных родов. Таким образом, ИЛ-10 модулирует резистентность к воспалительным стимулам, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов [59, 60].
У женщин с нормально протекающей беременностью количество Врег (CD19+CD24highCD27+ ) в периферической крови значительно больше, чем у небеременных и у женщин с привычным невынашиванием беременности (ПНБ). CD19+CD24highCD27+-Bрег, выделенные из периферической крови женщин в I триместре беременности, способны ингибировать секрецию ФНОα активированными Т-клетками ex vivo [61, 62]. В-клетки небеременных женщин, культивируемые с сывороткой женщин с физиологической беременностью, продуцируют более высокий уровень ИЛ-10, чем эти же клетки при культивировании с сывороткой пациенток с ПНБ или аутологичной сывороткой. Следовательно, Врег играют важную роль в течение гестации, подавляя нежелательный ответ материнских Т-клеток на аллоантигены отцовского происхождения, и таким образом участвуют в становлении толерантности.
В экспериментальной модели полуаллогенной беременности у мышей показано изменение фенотипа и функции В-клеток в маточном микроокружении во время гестации. Значительное повышение частоты В-клеток было обнаружено в периимплантационном периоде между 2,5 и 8,5 ДГ. Также выявлено повышение экспрессии костимуляторных молекул CD80, CD86 и маркера активации CD27 на этих клетках и их способность значительно подавлять пролиферацию и активацию сингенных CD4+-T-клеток селезенки in vitro. Способность В-клеток в маточном микроокружении беременных мышей подавлять Т-клеточный пролиферативный ответ и активацию эффекторных Т-лимфоцитов коррелирует со значительным повышением доли ИЛ-10-продуцирующих клеток в популяции маточных В-клеток [63, 64]. Экспрессия Врег-ассоциированных маркеров TLR9 и CD86, детектированная на В-клетках селезенки, на 3-й ДГ была выше, а экспрессия TLR2 - ниже у самок CBA/J, оплодотворенных самцами DBA/2/J, предрасположенных к спонтанным абортам (СА), чем у мышей с нормально развивающейся беременностью (CBA/J х BALB/c). На 14-й ДГ у CBA/J х DBA/2J наблюдали более низкий уровень экспрессии TLR4 и CD80 и более высокий - CD86 по сравнению с физиологической беременностью. Дифференциальная экспрессия TLRs и костимуляторных молекул на В-клетках селезенки самок мышей с СА и самок с нормально протекающей беременностью предполагает вовлечение этих клеток в регуляцию периферического иммунного ответа у беременных самок мышей, предрасположенных к СА [65].
В исследованиях, посвященных изучению различных подклассов В-клеток, показано, что Bрег с фенотипом MZB способствуют поддержанию беременности. Эти клетки представлены в селезенке беременных самок в норме, но отсутствуют у мышей с осложненной беременностью. М^В-клетки дифференцируются в плазматические клетки с коротким жизненным циклом и вырабатывают низкоаффинные, в основном естественные, IgM- и IgA-антитела, которые контролируют 1-ю волну инфекции и переключают иммунный ответ с Тh1-зависимого на Тh2-зависимый [66]. MZB-клетки, активированные через TLRs, модулируют опосредуемый Т-клетками воспалительный ответ через продукцию ИЛ-10 [67].
Оценке роли ИЛ-10-продуцирующих В-клеток в акушерской патологии посвящены работы, в которых нарушение продукции ИЛ-10 рассматривается как один из ключевых механизмов ПНБ. У женщин, страдающих ПНБ, значительно снижены уровни мРНК и белка ИЛ-10, секретируемого при рестимуляции ex vivo, а также количество CD19+-В-клеток и уровень ИЛ-10 в периферической крови относительно пациенток с нормально протекающей беременностью. Выявлена отрицательная корреляция между долей CD19+-клеток, общим количеством IgG в сыворотке и частотой абортов, что может свидетельствовать о вкладе ИЛ-10-продуцирующих В-клеток в подавление продукции аутоантител и успешное течение беременности [22, 68].
В исследовании C.Y. Yue и соавт. было установлено, что на всех сроках беременности уровень ИЛ-35 в сыворотке крови превышал те же показатели у небеременных женщин, а у пациенток с ПНБ сывороточная концентрация ИЛ-35 была значимо меньше, чем у женщин с успешным развитием беременности. Это может свидетельствовать о связи ИЛ-35 с установлением и поддержанием материнской толерантности к полуаллогенному плоду, а дефицит этого цитокина является одним из патогенетических механизмов СА [69]. Клинические данные совпадают с результатами экспериментальной работы A. Slavek и соавт., показавшими снижение частоты В-клеток, продуцирующих ИЛ-35 на 3-й ДГ, как на локальном, так и на периферическом уровнях у самок мышей с СА [70]. Это дает основания предполагать участие ИЛ-35-продуцирующих Bрег в поддержании беременности.
Таким образом, Bрег вносят важный вклад в развитие беременности, контролируя микроокружение эмбриона через индукцию и поддержание Tрег, модификацию ответа Т-хелперов и ингибирование ответа эффекторных клеток, включая цитотоксические Т-клетки, НК-клетки и ДК.
Заключение
В настоящее время получены многочисленные доказательства участия В-клеток в негативной регуляции иммунного ответа. Среди множества субпопуляций Bрег выявлен малочисленный, но обладающий мощной супрессорной активностью подкласс В-клеток, способный ингибировать иммунный ответ через продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а также по ИЛ-10-независимым механизмам через секрецию ИЛ-35 и ТФРβ. Кроме того, супрессорная функция ИЛ-10-продуцирующих клеток (В 10-клетки) может осуществляться с участием межклеточных взаимодействий. Так как уникальная для В 10-клеток комбинация фенотипических маркеров не выявлена, они могут быть идентифицированы по продукции ИЛ-10 после соответствующей кратковременной стимуляции ex vivo. Bрег ингибируют дифференцировку воспалительных Th1-, Th17- и НКХ-клеток и индуцируют дифференцировку Tрег, а также участвуют в поддержании иммунной толерантности. В ряде исследований подтверждена важная роль В-клеток в регуляции иммунного ответа в течение беременности. Bрег являются мощными продуцентами противовоспалительного цитокина ИЛ-10, необходимого для благополучного исхода беременности, а его дефицит может приводить к задержке роста и даже к гибели плода. Хотя с клинической точки зрения роль Bрег как жизненно важных участников иммунного гомеостаза общепризнана, знания в этой области остаются относительно новыми и нуждаются в продолжении инновационных клинических исследований. Важно получить ответ на вопросы о взаимодействии Bрег с другими иммунными клетками, которое необходимо для обеспечения материнской иммунной толерантности, а также продолжить исследования событий, связанных с неоптимальной имплантацией - критической фазой беременности с высоким уровнем иммунорегуляции, которая лежит в основе многих патологий беременности. Необходимо точно определить, как транскрипция гена ILI0 в В-клетках и иммунная супрессия регулируются на молекулярном уровне. Предстоит окончательно продемонстрировать, является ли подавление иммунитета В 10-клетками сайт-специфическим или генерализованным. В последние 10 лет клинические испытания с исследованием Врег сосредоточены главным образом на определении потенциала этих клеток в качестве прогностических или диагностических маркеров. Использование прогрессивных методов генной инженерии и генетического репрограммирования позволяет надеяться на значительный прогресс в развитии новых медицинских технологий в области патологии репродукции.
Вклад авторов. Написание текста - Богданова И.М.; сбор и анализ литературы - Богданова И.М., Артемьева К. А.; анализ литературы и редактирование текста - Болтовская М.Н.
Литература/References
1. Harris D.P., Haynes L., Sayles P.C., Duso D.K., Eaton S.M., Lepak N.M., Johnson L.L., Swain S.L., Lund F.E. Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells. Nat. Immunol. 2000; 1 (6): 475-82. DOI: https://doi.org/10.1038/82717
2. Mauri C. Regulation of immunity and autoimmunity by B cells. Curr. Opin. Immunol. 2010; 22 (6): 761-7. DOI: https://doi.org/10.1015/j.coi. 10.009
3. Лушова А.А., Жеремян Э.А., Астахова Е.А., Спиридонова А.Б., Бязрова М.Г., Филатов А.В. Субпопуляции В-лимфоцитов: функции и молекулярные маркеры. Иммунология. 2019; 40 (6): 63-76. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16009 [Lushova A.A., Zheremyan E.A., Astakhova E.A., Spiridonova A.B., Byazrova M.G., Filatov A.V. B-lymphocyte subsets: functions and molecular markers. Immunologiya. 2019; 40 (6): 63-76. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16009 (in Russian)]
4. Martin F., Chan A.C. Pathogenic roles of B cells in human immunity; insight from the clinic. Immunity. 2004; 20 (5): 517-27. DOI: https://doi.org/10.1016/s1074-76113(04)00112-8
5. Mizoguchi E., Mizoguchi A., Preffer F.I., Bhan A.K. Regulatory role of mature B cells in a murine model of inflammatory bowel disease. Int. Immunol. 2000; 12 (5): 597-605. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/12.5.597
6. Fillatreau S., Swenle C.H., McGeachy M.J., Gray D., Anderton S.M. B cell regulate autoimmunity by provision of IL-10. Nat. Immunol. 2002; 3 (10): 944-50. DOI: https://doi.org/10.1038/ni833
7. Mauri C., Menon M. The expanding family of regulatory B cells. Int. Immunol. 2015; 27 (10): 479-86. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxv038
8. Колесникова Н.В., Самойленко Е.С. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. Иммунология. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268 [Kolesnikova N.V., Samoylenko E.S. The role of cytokines in the pathogenesis of infective endocarditis. Immunologiya. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-262-268 (in Russian)]
9. Validzadeh A., Sanaei R., Rezaei N., Azizi G., Fekrvand S., Aghamohammadi A., Yazdani R. Potential role of regulatory B cells in immunological diseases. Immunol. Lett. 2019; 215: 48-59. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.08.004
10. Mauri C., Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 221-41. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-020711-074934
11. Katz S.I., Parker D., Turk J.L. B cell suppression of delayed hypersensitivity reaction. Nature. 1974; 251 (5475): 550-1. DOI: https://doi.org/10.1038/251550a0
12. Neta R., Salvin S.B. Specific suppression of delayed hypersensitivity: the possible presence of a suppressor B cell in regulation of delayed hypersensitivity. J. Immunol. 1974; 113 (6): 1716-25.
13. Vadasz H.T. Kessel A., Toubi E. B-regulatory cells in autoimmunity and immune mediated inflammation. FEBS Lett. 2013; 587 (13): 2074-8. DOI: https://doi.org/10.1016/febslet. 2013.05.023
14. Wolf S.D., Dittel B.N., Hardardottir F., Janeway C.A. Experimental autoimmune encephalitis induction in genetically d-cell deficient mice. J. Exp. Med.1996; 184 (6): 2271-8. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.184.6.2271
15. Mizoguchi A., Mizoguchi E., Takedatsu H., Blumderg R.S., Bhan A.K. Chronic intestinal inflammatory condition generates IL-10- producing regulatory B cell subset characterized by Cd1d upregulation. Immunity. 2002; 16 (2): 219-30. DOI: https://doi.org/10.1016/s1074-7613(02)00274-1
16. Mauri C., Gray D., Mishtag N., Londel M. Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells. J. Exp. Med. 2003; 197 (4): 489-501. DOI: https://doi.org/10.1084/jem20021293
17. Bouaziz J.D., Yanaba K., Tedder T.F. Regulatory B cell as inhibitors of immune responses and inflammation. Immunol. Rev. 2008; 224: 201-14. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00661x
18. Busse M., Campe K.J., Nowak D., Schumacher A., Plenagl S., Langwisch S., Tiegs G., Reinhold A., Zenclussen A.C. IL-10 producing B cell rescue mouse fetuses from inflammation-driven fetal death and are able to modulate T cell immune responses. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 9335. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-45860-2
19. Jensen F., Muzzio D., Soldati R., Fest S., Zenclussen A.C. Regulatory B10 cells restore pregnancy tolerance in a mouse model. Biol. Reprod. 2013; 89 (4): 90. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.113.110791
20. Ghaebi M., Nouri M., Ghasemzadeh A., Farzadi L., Jadidi-Niaragh F., Ahmadi M., Yousefi M. Immune regulatory network in successful pregnancy and reproductive failures. Biomed. Pharmacother. 2017; 88: 61-73. DOI: https://doi.org/10.1016/biopha 2017.01.016
21. Sung N., Byeon H.J., Garcia M.D.S., Skariah A., Wu L., Dambaeva S., Beaman K., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Deficiency in memory B cell compartment in a patient with infertility and recurrent pregnancy losses. J. Reprod. Immunol. 2016; 118: 70-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2016.09.003
22. Koushaeian L., Ghorbani F., Ahmadi M., Eghbal-Fard S., Zamani M., Danaii S., Yousefi B., Jadidi-Niaragh F., Hamdi K., Yousefi M. The role of IL-10 producing B cell in repeated implantation failure patients with cellular immune abnormalities. Immunol. Lett. 2019; 214: 16-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2019.08.002
23. Abebe E.C., Dejenie T.A., Ayele T.M., Baye N.D., Teshome A.A., Miche Z.T. The role of regulatory B cells in health and disease: a systemic review. J. Inflamm. Res. 2021; 14: 75-84. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S286426
24. Iwata Y., Matsushita T., Horikawa M., Dilillo D.J., Yanaba K., Venturi G.M., Szabolcs P.M., Bernstein S.H., Magro C.M., Williams A.D., Hall R.P., St Clair W.E., Tedder T.F. Characterization of a rare IL-10-competent B cell subset in human that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood. 2011; 117 (2): 530-41. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2010-07-294249
25. Yanaba K., Bouaziz J.D., Haas K.M., Poe J.C., Fujmoto M., Tedder T.F. A regulatory B cell subset with a unique CD1dhiCD5+ phenotype controls T-cell-dependent inflammatory responses. Immunity. 2008; 28 (5): 639-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immu/2008.03.017
26. Rosser E.C., Mauri C. Regulatory B cells: origin, phenotype and function. Immunity. 2015; 42 (4): 607-12. DOI: https://doi.org/10.1016/jimmuni.2015.04.005
27. Mauri C., Menon M. Human regulatory B cells in health and disease: therapeutic potential. J. Clin. Invest. 2017; 127 (3): 772-9. DOI: https://doi.org/10. 1172/jci85113
28. Banko Z., Pozsgay J., Szili D., Toth M., Gati T., Nagy G., Rojkovich B., Sármay G.I Induction and differentiation of IL-10- producing regulatory B cells from healthy blood donors and rheumatoid arthritis patients. J. Immunol. 2017; 198 (4): 1512-20. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600218
29. Lykken J.M., Candando K.M., Tedder T.F. Regulatory B10 cell development and function. Int. Immunol. 2015; 27 (10): 471-7. DOI: https://doi.org/10. 1093/intimm/dxv046
30. Ding T., Yan F., Cao S., Ren X. Regulatory B cells: new member of immunosuppressive cell club. Hum. Immunol. 2015; 76 (9): 615-21. DOI: https://doi.org/10.1016/humim.2015.09.006
31. Pestka S., Krause C.D., Sarkar D., Walter M.R., Shi Y., Fisher P.B. Interleukin-10 and related cytokines and receptors. Annu. Rev. Immunol. 2004; 22: 929-79. DOI: https://doi.org/10.1146//annurev.immunol.22.012703.104622
32. Flores-Borja F., Bosma A., Ng D., Reddy V., Ehrenstein M., Isenborg D.A., Mauri C. CD19+CD24hicd38hi B cells maintain regulatory T cells white limiting TH1 and TT17 differentiation. Sci. Transl. Med. 2013; 5 (173): 173ra23. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005407
33. Ray A., Wang I., Dittel B.N. IL-10-independent regulatory B cell subsets and mechanisms of action. Int. Immunol. 2015; 27 (10): 531-6. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxv033
34. Tian J., Zekzer D., Hanssen L., Lu Y., Olcott A., Kaufman D.L. Lypopolysaccharide-activated B cells down-regulate Th1 immunity and prevent autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. J. Immunol. 2001; 167 (2): 1081-89. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.167.2.1081
35. Parekh V.V., Prasad D.V., Banerjee P.P., Joshi B.N., Kumar A., Mishra G.C. B cell activated lypopolysaccharide, but not by anti-Ig and anti-CD40 antibody induce anergy in CD8+ T cells: role of TGRF-beta 1. J. Immunol. 2003; 170 (12): 5897-911. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunlol.170.12.5897
36. Ran Z., Yue-Bei L., Qui-Ming Z., Huan Y. Regulatory B cells and its role in central nervous system inflammatory demyelinating disease. Front. Immunol. 2020; 11: 1884. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01884
37. Xue J.M., Ma F., An Y.F., Suo L.M., Geng X.R., Song Y.N., Mo L.H., Luo X.Q., Zhang X.W., Liu D.B., Zhao C.Q., Yang P.C. Probiotic extracts ameliorate nasal allergy by inducing interleukin-35- producing dendritic cells in mice. Int. Forum Allergy Rhinol. 2019; 9 (11): 1289-96. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.22438
38. Shen P., Roch T., Lampropoulou V., O’Connor R.A., Stervbo U., Hilgenberg E., Ries S., Dang V.D., Jaimes Y., Daridon C., Li R., Jouneau L., Boudinot P., Wilantri S., Sakwa I., Miyazaki Y., Leech M.D., McPherson R.C., Wirtz S., Neurath M., Hoehlig K., Meinl E., Grützkau A., Grün J.R., Horn K., Kühl A.A., Dörner T., Bar-Or A., Kaufmann S.H.E., Anderton S.M., Fillatreau S. IL-35-producing B cell are critical regulators of immunity during autoimmune and infectious disease. Nature. 2014; 507 (7492): 366-70. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12979/
39. Hilgenberg E., Shen P., Dang V.D., Ries S., Sakwa I., Fillatreau S. Interleukin-10-producing B cells and the regulation of immunity. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2014; 380: 69-92. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-662-43492-5_4
40. Choi J.K., Egwuagu C.E. Interleurin 35 regulatory B cells. J. Mol. Biol. 2021; 433 (1): 166607. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jimb.2020.07.019
41. Yoshizaki A., Miyogaki T., DiLillo D.J., Matsushita T., Horikawa M., Kountikov E., Spolski R., Poe J.C., Leonard W.J., Tedder T.F. Regulatory B cells control T cell autoimmunity through IL-21-dependent cognate interactions. Nature. 2012; 491 (7423): 264-8. DOI: https://doi.org/10.1038/nature.11501
42. Bermejo D.A., Jackson S.W., Gorosito-Serran M., Acosta-Rodrogues E.V., Amezcua-Vesely M.C., Sather B.D., Singh A.K., Khim S., Mucci J., Liggitt D., Campetella O., Oukka M., Gruppi A., Rawlings D.J. Trypanosoma cruzi trans-sialidase initiates a program independent of the transcription factors RORγt and Ahr that leads to IL-17 production by activated B cells. Nat. Immunol. 2013; 14 (5): 514-22. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.2569
43. Lindner S., Dahlke K., Sonthtimer K., Hagn M., Kaltenmeier C., Barth T.F.E., Beyer T., Reister F., Fabricius D., Lotfi R., Lunov O., Nienhaus G.U., Simmet T., Kreienberg R., Möller P., Schrezenmeier H., Jahrsdörfer B. Interleukin 21-induced granzyme B-expressing B cells infiltrate tumors and regulate T cells. Cancer Res. 2013; 73 (8): 2468-79. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3450
44. Bodhankar S., Galipeau D., Vandenbark A.A., Offner H. PD-1 interaction with PD-L1 but not PD-L2 on B cells mediates protective effects of estrogen against EAE. J. Clin. Cell. Immunol. 2013; 4 (3): 143. DOI: https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000143
45. Lopez-Medina M., Carillo-Martin I., Leyva-Rangel J., Alpudche-Aranda C., Ortiz-Navarrete V. Salmonella impairs CD8 T cell response through PD-1:PD-L axis. Immunobiology. 2015; 220 (12): 1369-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2015.07.005
46. Lundy S.K., Fox D.A. Reduced Fas ligand-expressing splenic CD5+ B-lymphocytes in severe collagen-induced arthritis. Arthritis Res. Ther. 2009; 11 (4): R128. DOI: https://doi.org/10.1186/ar2795
47. Mizoguchi A., Bhan A.K. A case for regulatory B cells. J. Immunol. 2006; 176 (2): 705-10. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.2.705
48. Yanaba K., Bouaziz J.-D., Matsushita T., Tsubata T., Tedder T.F. The development and function of regulatory B cells expressing IL-10 (B10 cells) requires antigen receptor diversity and TLR signals. J. Immunol. 2009; 182 (12): 7454-72. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.0900270
49. Filatreau S., Manfroi B., Dorner T. Toll-like receptor signaling in B cells during systemic lupus erythematosus. Nat. Rev. Rheumatol. 2021; 17 (2): 98-108. DOI: https://doi.org/10.1038/s41584-020-00544-4
50. Baba Y., Matsumoto M., Kurosaki T. Signals controlling the development and activity of regulatory B-lineage cells. Int. Immunol. 2015; 27 (10): 487-93. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxv027
51. Candando K.M., Lykken J.M., Tedder T.F. B10 cell regulation of health and disease. Immunol. Rev. 2014; 259 (1): 259-72. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12176
52. Kimura S., Rickert C., Kojima L., Aburawi M., Tanimine N., Fontan F., Deng K., Tector H., Lee K.M., Yeh H., Markmann J.F. Regulatory B cells require antigen recognition for effective allograft tolerance induction. Am. J. Transplant. 2020; 20 (4): 977-87. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.15739
53. Maseda D., Smith S.H., DiLillo D.J., Bryant J.M., Candando K.M., Weaver C.T., Tedder T.F. Regulatory B10 cells differentiate into antibody-secreting cells after transient IL-10 production in vivo. J. Immunol. 2012; 188 (3): 1036-48. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1102500
54. Arck P.C., Hecher K., Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring’s health. Nat. Med. 2013; 19 (5): 548-56. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3160
55. Abu-Raya E., Michalski C., Sadarangani M., Lavoie P.M. Maternal immunological adaptation during normal pregnancy. Front. Immunol. 2020; 11: 575197. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.575197
56. Guzman-Genuino R.M., Diener K.R. Regulatory B cells in pregnancy: lessons from autoimmunity, graft tolerance, and cancer. Front. Immunol. 2017; 8: 172. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00172
57. Dutta S., Sengupta P. Defining pregnancy phases with cytokine shift. J. Pregnancy Reprod. 2017; 1 (4): 1-3. DOI: https://doi.org/10.15761/JPR.1000124
58. Huang N., Chi Y., Qiao J. Role of regulatory T cells in regulating fetal-maternal immune tolerance in healthy pregnancies and reproductive disease. Front. Immunol. 2020; 11: 1023. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01023
59. Robertson S.A., Care A.S., Skinner R.J. Interleukin 10 regulates inflammatory cytokine synthesis to protect against lypopolysaccaride-induced abortion and fetal growth restriction in mice. Biol. Reprod. 2007; 76 (5): 738-48. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.106.056143
60. Robertson S.A., Skinner R.J., Care A.S. Essential role for IL-10 in resistance to lypopolisaccharide-induced preterm labor in mice. J. Immunol. 2006; 177 (7): 488-96. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.7.4888
61. Rolle L., Memarzadeh Tehran M., Morell-Garcia A. Cutting edge: IL-10 producing regulatory B cells in early human pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70 (6): 448-53. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.1215
62. Fettke F., Schumacher A., Costa S-D., Zenclussen A.C. B cells: the old new players in reproductive immunology. Front. Immunol. 2014; 23 (5): 285. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00285
63. Gusman-Genuino R.M., Eldi P., Garcia-Valtanen P., Hayball J.D., Diener K.R. Uterine B cells exhibit regulatory properties during the peri-implantation stage of murine pregnancy. Front. Immunol. 2019; 10: 2899. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2o19.02899
64. Guzman-Genuino R.M., Hayball J.D., Diener K.R. Regulatory B cells: dark horse in pregnancy immunotherapy? J. Mol. Biol. 2020; 433 (1): 166596. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.07.008
65. Lorek D., Kedzierska A.E., Slawek A., Chelmonska-Soyta A. Expression of Toll-like receptors and costimulatory molecules in splenic B cell in normal and abortion prone murine pregnancy model. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 82 (2): e13148. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13148
66. Dutta S., Sengupta P. Functions of follicular and marginal zone B cells in pregnancy. Asian Pac. J. Reprod. 2018; 7(4): 191-2. DOI: https://doi.org/10.4103/2305-0500.237058
67. Lenert P., Brummel R., Field E.H., Ashman R. TLR-9 activation of marginal zone B cells in lupus mice regulates immunity through increased IL-10 production. J. Clin. Immunol. 2005; 25 (1): 29-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-005-0355-6
68. Danaii S., Ghorbati F., Ahmadi M., Abbaszadeh H., Koushaeian L., Soltani-Zangbar M.S., Mehdizadeh A., Hojjat-Farsangi M., Kafil H.S., Aghebati-Maleki L., Yousefi M. IL-10-producing B cells play important role in the pathogenesis of recurrent pregnancy loss. Int. Immunopharmacol. 2020; 87: 106806. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp. 2020.106806
69. Yue C.Y., Zhang B., Ying C.M. Elevated serum level of IL-35 associated with the maintenance of maternal-fetal immune tolerance in normal pregnancy. PLoS One. 2015; 10 (6): e0128219. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128219
70. Slavek A., Lorek D., Kedzierska A.E., Chelmonska-Soyta A. Regulatory B cells with IL-35 IL-10 expression in a normal and abortion-prone murine pregnancy model. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 83 (3): e13217. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13217