Таким образом, Ac3-S-ЛПС и КПС, как и нативный ЛПС Shigella sonnei, неспособны индуцировать синтез NO клетками меланомы В16, но при этом Ac3-S-ЛПС и нативный ЛПС индуцируют его при культивировании с клетками ПОУ. По-видимому, это связано с миграцией клеток моноцитарно-макрофагального ряда в опухолевые узлы.
Одним из наиболее значимых для развития противоопухолевого иммунного ответа результатом взаимодействия продуктов микробного происхождения с TLRs является индукция синтеза различных цитокинов.
Поэтому в следующей серии экспериментов мы изучали влияние ЛПС Shigella sonnei и Ac3-S-ЛПС на синтез цитокинов клетками меланомы В16, хранившимися при -70°С, и клетками, выделенными из ПОУ, образовавшихся после введения клеток меланомы В16 экспериментальным животным. Существующие в настоящее время данные свидетельствуют о том, что меланоциты, в том числе малигнизированные, могут спонтанно продуцировать ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ГМ-КСФ и некоторые другие цитокины [18, 19]. При этом клетки различных линий злокачественной меланомы могут продуцировать разные цитокины [18]. Кроме того, на малигнизированных миелоцитах присутствуют TLRs, а следовательно, агонисты TLRs также могут стимулировать в этих клетках синтез цитокинов [11, 20]. Таким образом, эффект применения агонистов будет зависеть, с одной стороны, от их действия на клетки опухоли, а с другой - от способности стимулировать клетки иммунной системы.
Для изучения влияния ЛПС Shigella sonnei и Ac3-S-ЛПС непосредственно на культуру клеток меланомы В16 клетки размораживали, культивировали во флаконах в течение 4 сут, затем в лунках 96-луночных планшетов культивировали с Ac3-S-ЛПС или ЛПС в течение 48 ч и определяли концентрацию цитокинов в супернатантах с помощью наборов BD Cytometric Bead Array.
Из 5 исследованных цитокинов клетки перевиваемой культуры меланомы В16, которую мы использовали в экспериментах, спонтанно продуцируют 3 из них: ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 (рис. 3). Добавление в культуры ЛПС или Ac3-S-ЛПС приводило к стимуляции синтеза этих интерлейкинов. В то же время клетки данной линии ни спонтанно, ни в присутствии ЛПС Shigella sonnei или его производного с модифицированным липидом А не синтезировали ФНО и ГМ-КСФ.
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo3,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Многочисленными исследованиями установлено, что образование ПОУ сопровождается активной инфильтрацией лимфоцитами, стимуляция которых агонистами TLRs может оказывать существенное влияние на рост опухоли [21-23]. В связи с этим в одной и той же субпопуляции лимфоцитов ПОУ мы параллельно оценивали влияние ЛПС и Ac3-S-ЛПС на синтез цитокинов и содержание клеток. Для изучения субпопуляционного состава клеток, инфильтрирующих ПОУ, выделяли опухолевые узлы, образовавшиеся после инокуляции клеток меланомы В16 мышам линии C57Bl/6J, получали суспензии, которые очищали путем центрифугирования в среде для фракционирования клеток мыши (Lympholyte-М) и собирали клетки, локализовавшиеся в интерфазе.
При анализе клеток из интерфазы методом проточной цитометрии в координатах прямого и бокового рассевания был выявлен гейт, в котором преимущественно содержались лимфоидные клетки, в частности CD3+- и CD8+-клетки (рис. 4). При аналогичном анализе популяции клеток культуры в данной области цитограммы лимфоцитов не обнаружено. Кроме CD3+- и CD8+-клеток, в популяции клеток ПОУ были обнаружены клетки, экспрессирующие и другие маркеры (табл. 5).
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo4,00000000,)&hide_Cookie=yes)
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo9,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Присутствие в популяции клеток, инфильтрирующих ПОУ, привело к изменению спектра интерлейкинов, накапливающихся в супернатантах при культивировании клеток in vitro. Так, в этих супернатантах были обнаружены ФНО, ГМ-КСФ и ИЛ-4, которые отсутствовали в супернатантах культур клеток меланомы, при этом увеличилась концентрация всех исследованных цитокинов (рис. 5). Добавление в культуры ЛПС привело к увеличению в супернатантах концентрации ИЛ-1β и ИЛ-10. Ac3-S-ЛПС с модифицированным липидом А также стимулировал продукцию ИЛ-1β, ИЛ-10.
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo5,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Способность Ac3-S-ЛПС влиять на синтез цитокинов клетками ПОУ и его низкая токсичность позволили оценить эффект от его введения непосредственно в ПОУ в следующей серии экспериментов. Для этого мышам С57Вl/6J после инокуляции клеток меланомы в образовавшиеся ПОУ вводили Ac3-S-ЛПС в концентрации 2 мкг/мл в объеме 50 мкл двукратно с интервалом 24 ч. Контрольным животным в образовавшиеся ПОУ вводили стерильный физиологический раствор. На следующие сутки после введения мышей выводили из эксперимента, выделяли ПОУ, готовили клеточные суспензии, культивировали клетки в течение 48 ч, а затем определяли концентрацию цитокинов в супернатантах клеточных культур (рис. 6).
Введение Ac3-S-ЛПС непосредственно в ПОУ приводило к стимуляции синтеза ИЛ-10 и не влияло на синтез других исследованных цитокинов.
Обсуждение
На модели перевиваемой меланомы В16 была исследована противоопухолевая активность двух соединений бактериальной природы, выделенных из клеток штамма Shigella sonnei фаза 1 (Ac3-S-ЛПС и КПС), ранее не изучавшихся в этом аспекте. Одно из них - Ac3-S-ЛПС - представляет собой длинную цепь О-специфического полисахарида, ковалентно связанного с триацилированным липидом А, содержащим 3, а не 6 остатков высших жирных кислот, как в нативном ЛПС. Второе соединение - КПС - образован аналогичной цепью О-специфического полисахарида Shigella sonnei и содержит вместо липида А диацилглицерофосфат (см. рис. 1).
Введение обоих соединений мышам линии C57Bl/6 с привитой меланомой В16 привело к замедлению роста ПОУ, при этом более активным был ЛПС с модифицированным липидом А (см. рис. 2). Результаты экспериментов по изучению цитотоксического действия Ac3-S-ЛПС и КПС на клетки меланомы В16 в культуре, которое оценивали с помощью МТТ-теста, показали, что ни один из них не оказывает существенного влияния на выживаемость опухолевых клеток в культуре in vitro (см. табл. 1), что свидетельствует об отсутствии прямого цитотоксического действия данных соединений на клетки меланомы.
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo6,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Таким образом, с достаточно высокой степенью вероятности можно утверждать, что способность полисахаридов Shigella sonnei подавлять рост ПОУ обусловлена стимуляцией реакций иммунной системы. Очевидно, противоопухолевая активность одного из исследованных соединений, а именно Ac3-S-ЛПС, обусловлена наличием в его составе детоксифицированного липида А. Известно, что липид А ЛПС грам-отрицательных микроорганизмов является очень сильным стимулятором реакций врожденного иммунитета, проявляющихся в значительной степени массивным скоординированным высвобождением цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНОα и ряда других, а также NO из антиген-представляющих клеток через трехмолекулярный комплекс (CD14-MD2-TLR4).
Удаление 3 жирных кислот из молекулы липида А привело к уменьшению эндотоксических свойств Ac3-S-ЛПС и оказало определенное влияние на его биологическую активность. Так, значительно снизилась способность активировать синтез NO у клеток ПОУ (см. табл. 3). Это можно отнести к положительным свойствам данного соединения, так как установлено, что образование NO стимулирует размножение опухолевых клеток, подавляя активности клеток иммунной системы и ингибируя апоптоз. Также NO стимулирует синтез протуморогенных цитокинов, активирует опухоль-ассоциированные макрофаги и влияет на процессы ангиогенеза в опухоли [17].
![](https://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image(jarticles_immunology,315,,4,photo7,00000000,)&hide_Cookie=yes)
Сами клетки меланомы В16 при культивировании с ЛПС или Ac3-S-ЛПС NO не синтезировали (см. табл. 2), что подтверждает ранее опубликованные результаты о неспособности клеток различных линий меланомы В16 после активации ЛПС и ИФН-γ продуцировать обнаруживаемые уровни NO [24].
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что клетки меланомы В16, которую мы использовали для экспериментов, при культивировании in vitro из 5 исследованных цитокинов спонтанно продуцируют ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 и не синтезируют ФНО и ГМ-КСФ. Добавление в культуры ЛПС Shigella sonnei или Ac3-S-ЛПС стимулировало синтез ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 и не влияло на синтез 2 других цитокинов. На основании полученных результатов можно предположить, что, во-первых, стимуляция синтеза цитокинов малигнизированными меланоцитами возможна только в случае, если эти цитокины синтезируются спонтанно и, во-вторых, удаление 3 жирных кислот из липида А не оказывает существенного влияния на способность Ac3-S-ЛПС стимулировать синтез цитокинов клетками меланомы В16 (см. рис. 3).
В отличие от клеток в культуре, клетки ПОУ наряду с цитокинами ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 спонтанно продуцировали ФНО, ГМ-КСФ и ИЛ-4. По-видимому, это связано с инфильтрацией опухолевых узлов лимфоцитами и макрофагами. Известно, что эти клетки активно мигрируют в опухолевые узлы, особенно на начальных этапах развития опухоли [25].
В ПОУ, развивавшихся после введения животным клеток меланомы В16, присутствовали клетки, экспрессирующие маркеры CD3, CD8, NK1.1, СD206, CDF4/80, CD86, CD45R, что не могло не сказаться на спектре цитокинов, продуцируемых этими клетками. При этом добавление в культуры ЛПС Shigella sonnei или Ac3-S-ЛПС, содержащего детоксифицированный липид А, приводило к статистически достоверной стимуляции синтеза только ИЛ-1β и ИЛ-10. На синтез других исследованных цитокинов оба соединения существенного влияния не оказывали (см. рис. 5).
ИЛ-1β является важным цитокином, который опосредует воспаление, индуцируя каскад провоспалительных молекул [26]. Этот цитокин синтезируется малигнизированными меланоцитами и активно стимулирует рост опухолевых клеток, способствует усилению ангиогенеза в опухолевой ткани и быстрой инвазии опухолевых клеток через стенки сосудов и гематогенному распространению опухоли. С другой стороны, при определенных условиях ИЛ-1β в процессе инициации и роста меланомы может иметь противоположную функцию - способствовать замедлению ее роста. В частности, ИЛ-1β может усиливать противоопухолевую активность натуральных киллеров и макрофагов - клеток, осуществляющих противоопухолевый надзор, стимулировать продукцию Т-лимфоцитами ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-γ и колониестимулирующих факторов, которые потенциально обладают способностью к противоопухолевым эффектам [27-29].
ИЛ-10, как и ИЛ-1β, синтезируется малигнизированными меланоцитами, но в отличие от него является противовоспалительным цитокином, ингибирующим синтез провоспалительных цитокинов. Так, рекомбинантный ИЛ-10 и супернатант культуры клеток меланомы подавляли синтез ФНОα, ИФН-γ и ИЛ-2 клетками периферической крови человека, стимулированными ФГА [17]. При развитии противоопухолевого иммунного ответа ИЛ-10 преимущественно продуцируется активированными Т-клетками и антиген-представляющими клетками [30]. Предполагается, что функция ИЛ-10 состоит в подавлении воспалительной реакции, при этом высокие дозы этого цитокина стимулируют цитотоксическую активность и пролиферацию CD8+-Т-клеток [31]. Показано, что ИЛ-10 стимулирует размножение и активацию инфильтрирующих опухоль CD8+-Т-клеток [32].
Таким образом, ЛПС Shigella sonnei и его производное Ac3-S-ЛПС, содержащее детоксифицированный липид А, при добавлении в культуры клеток ПОУ стимулировали продукцию цитокинов, оказывающих, согласно данным литературы, оппозитное влияние на развитие противоопухолевого иммунного ответа [19, 28].
Детоксикация Ac3-S-ЛПС путем удаления остатков 3 жирных кислот из липида А сделала возможным введение его непосредственно в ПОУ. Оценка синтеза интерлейкинов после его введения in vivo показала, что в этом случае он стимулировал синтез только ИЛ-10 (см. рис. 6), а это позволяет предположить, что противоопухолевая активность Ac3-S-ЛПС в определенной степени обусловлена способностью увеличивать продукцию этого интерлейкина, оказывающего стимулирующее влияние на активность цитотоксических лимфоцитов, инфильтрирующих опухолевый узел.
В то же время КПС, в котором нет липида А, также замедлял рост ПОУ, хотя и в гораздо меньшей степени, чем Ac3-S-ЛПС (см. рис. 2). Можно предположить, что противоопухолевая активность КПС связана с наличием в его молекуле цвиттерионных структур, которые, являясь агонистами TLR2, могут активировать антиген-представляющие клетки и Т-лимфоциты [33]. Данное предположение требует дальнейших исследований.
Таким образом, результаты, полученные после изучения двух соединений бактериальной природы - Ac3-S-ЛПС и КПС, позволяют отнести их к агонистам TLRs, оказывающим противоопухолевый эффект при введении экспериментальным животным с привитой меланомой. Один из них, а именно Ac3-S-ЛПС, перспективен для дальнейшего изучения с целью использования в клинической практике при злокачественной меланоме.
Заключение
На модели перевиваемой меланомы была исследована противоопухолевая активность двух соединений бактериальной природы: Ac3-S-ЛПС и КПС Shigella sonnei, ранее не изучавшихся в этом аспекте.
Введение обоих соединений мышам линии С57Bl/6J с привитой меланомой привело к замедлению роста ПОУ, что не связано с прямым цитотоксическим действием препаратов на клетки меланомы.
Детоксикация ЛПС посредством удаления 3 жирных кислот из молекулы липида А привела к уменьшению эндотоксических свойств Ас3-S-ЛПС, снижению способности активировать синтез NO у клеток ПОУ, но не оказала существенного влияния на стимуляцию продукции цитокинов. Введение Ас3-S-ЛПС непосредственно в ПОУ приводит к усилению синтеза ИЛ-10. Вероятно, с этим и связана его противоопухолевая активность. Возможно, противоопухолевая активность КПС, в котором нет липида А - агониста TLR4, связана с наличием в его молекуле цвиттерионных структур, которые являются агонистами TLR2.
Результаты, полученные в результате изучения Ac3-S-ЛПС и КПС, позволяют отнести их к агонистам TLRs, способным ингибировать рост ПОУ, образующегося после инокуляции экспериментальным животным клеток меланомы, и влиять на продукцию цитокинов клетками как самой меланомы, так и ПОУ. Исследование влияния цитокинов, индуцированных взаимодействием лигандов бактериального происхождения с TLRs на клетках иммунной системы и опухоли, ведет к более глубокому пониманию патофизиологии канцерогенеза и может способствовать разработке приемов таргетной терапии для ингибирования опухолевого роста.
Литература
1. Kucerova P., Cervinkova M. Spontaneous regression of tumour and the role of microbial infection - possibilities for cancer treatment. Anticancer Drugs. 2016; 27: 269-77. DOI: https://www.doi.org/10.1097/CAD.0000000000000337
2. Cervinkova M., Kucerova P., Cizkova J. Spontaneous regression of malignant melanoma - is it based on the interplay between host immune system and melanoma antigens? Anticancer Drugs. 2017; 28 (8): 819-30. DOI: https://www.doi.org/10.1097/CAD.0000000000000526
3. Yamada S., Nawata A., Yoshioka M., Hiraki T., Higashi M., Hatanaka K., Tanimoto A. Complete regression of primary cutaneous malignant melanoma associated with distant lymph node metastasis: a teaching case mimicking blue nevus. BMC Res Notes. 2016; 9: 366. DOI: https://www.doi.org/10.1097/CAD.0000000000000526
4. Blenman K.R.M., Wang J., Cowper S., Bosenberg M. Pathology of spontaneous and immunotherapy-induced tumor regression in a murine model of melanoma pigment Cell. Melanoma Res. 2019; 32 (3): 448-57. DOI: https://www.doi.org/10.1111/pcmr.12769
5. Mortaz E., Adcock I.M., Tabarsi P., Masjedi M.R., Mansouri D., Velayati A.A., Casanova J.-L. Barnes P.J. Interaction of Pattern Recognition Receptors with Mycobacterium Tuberculosis. J. Clin. Immunol. 2015; 35 (1): 1-10. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-014-0103-7
6. Wculek S.K., Cueto F.J., Mujal A.M., Melero I., Matthew F., Krummel M.F., Sancho D. Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20 (1): 7-24. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41577-019-0210-z
7. Ghochikan A., Pichugin A., Bagaev A., Davtyan A., Hovakimyan A., Tukhvatulin A., Davtyan H., Shcheblyakov D., Logunov D., Chulkina M., Savilova A., Trofimov D., Nelson E.L., Agadjanyan M.G., Ataullakhanov R.I. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. Journal of translational medicine. 2014; 12: 322-3. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12967-014-0322-y
8. Пичугин А.В., Подсвирова С.А., Ушакова Е.И., Спирин Д.М., Лебедева Е.С., Атауллаханов Р.И. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения повышает эффективность блокады рецепторов CTLA-4 и PD-1 при иммунотерапии злокачественной меланомы в эксперименте. Иммунология. 2022; 43 (6): 673-90. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-673-690
9. Ушакова Е.И., Пичугин А.В., Федорова А.А., Лебедева Е.С., Атауллаханов Р.И. Интенсивность противоопухолевых иммунных реакций на иммунизацию вакцинами Multivac против карциномы 4T1 у мышей BALB/c и меланомы B16 у мышей C57BL/6J не зависит от генотипа "хозяина" и тканевой природы опухоли. Иммунология. 2022; 43 (6): 691-701. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-691-701
10. Zamyatina A., Heine H. Lipopolysaccharide recognition in the crossroads of TLR4 and Caspase-4/11 mediated inflammatory pathways. Front. Immunol. 2020; 11: 585146. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2020.585146
11. Coati I., Miotto S., Zanetti I., Alaibac M. Toll-like receptors and cutaneous melanoma. Oncol Lett. 2016; 12 (5): 3655-61. DOI: https://www.doi.org/10.3892/ol.2016.5166
12. Krüger-Krasagakes S., Krasagakis K., Garbe C., Diamantstein T. Production of cytokines by human melanoma cells and melanocytes. Recent. Results Cancer Res. 1995; 139: 155-68. DOI: https://www.doi.org/10.1007/978-3-642-78771-3_11
13. Xu X., Dai W., Li C. Interleukins in the treatment of melanoma. Chin. Med. J. 2022; 135 (4): 393-9. DOI: https://www.doi.org/10.1097/CM9.0000000000001929
14. Quidville V., Segond N., Pidoux E., Cohen R., Jullienne A., Lausson S. Tumor growth inhibition by indomethacin in a mouse model of human medullary thyroid cancer: Implication of cyclooxygenases and 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase. Endocrinology. 2004; 145: 2561-71. DOI: https://www.doi.org/10.1210/en.2003-0915
15. Аникина Л.В., Пухов С.А., Дубровская Е.С., Афанасьева С.В., Клочков С.Г. Сравнительное определение жизнеспособности клеток с помощью МТТ и ресазурина. Фундаментальные исследования. 2014; 12 (7): 1423-7.
16. Abdul-Cader M.S., Amarasinghe A., Abdul-Careem M.F. Activation of toll-like receptor signaling pathways leading to nitric oxide-mediated antiviral responses. Arch. Virol. 2016; 161: 2075-86. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s00705-016-2904-x
17. Yarlagadda K., Hassani J., Foote I.P., Markowitz J. The role of nitric oxide in melanoma. Biochim. Biophys. Acta. Rev. Cancer. 2017; 1868 (2): 500-9. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.bbcan.2017.09.005
18. Armstrong C.A., Tara D.C., Hart C.E., Kock A., Luger T.A., Ansel J.C. Heterogeneity of cytokine production by human malignant melanoma cells. Exp. Dermatol. 1992; 1 (1): 37-45. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-0625.1992.tb00070.x
19. Chen Q., Daniel V., Maher D.W., Hersey P. Production of IL-10 by melanoma cells: examination of its role in immunosuppression mediated by melanoma. Int. J. Cancer. 1994; 56 (5): 755-60. DOI: https://www.doi.org/10.1002/ijc.2910560524
20. Huang B., Zhao J., Li H., He K.-L., Chen Y., Mayer L. Jay C., Unkeless M.C., Xiong H. Toll-Like Receptors on Tumor Cells Facilitate Evasion of Immune Surveillance. Cancer Res. 2005; 65 (12): 5005-14. DOI: https://www.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-0784
21. Lund A.W., Medler T.R., Leachman S.A., Coussens L.M. Lymphatic Vessels, Inflammation, and Immunity in Skin Cancer. Cancer Discov. 2016; 6 (1): 22-35. DOI: https://www.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0023
22. Yusubalieva G.M., Petrichuk S.V., Krivoshapkin A.L., Kedrova A.G., Ivanov Yu.V., Vinokurov A.G., Kalinkin A.A., Sandjarov A.E., Kim S.V., Ponomarev A.V., Kuptsova D.G., Ischenko R.V., Troitsky A.V., Baklaushev V.P. Tumor inflating lymphocytes. Purification, expanding and cytotoxicity analysis on primary tumor cultures. Journal of Clinical Practice. 2020; 11 (1): 49-58. DOI: https://www.doi.org/10.17816/clinpract33974
23. Maibach F., Sadozai H.S., Jafari S.M.S., Robert E., Hunger R.E., Schenk M. Tumor-infiltrating lymphocytes and their prognostic value in cutaneous melanoma. Front. Immunol. 2020; 11: 2105. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fimmu.2020.02105
24. Wang B., Xiong Q., Shi Q., Tan D., Le X., Xie K. Genetic disruption of host nitric oxide synthase II gene impars melanoma-induced angiogenesis and suppresses pleural effusion. Int. J. Cancer. 2001; 91: 607-61. PMID: 11267968
25. Gata V.A., Lisencu C.I., Vlad C.I., Piciu D., Irimie A., Achimas-Cadariu P. Tumor infiltrating lymphocytes as a prognostic factor in malignant melanoma. Review of the literature. J. BUON 2017; 22 (3): 592-8. PMID: 28730761
26. Apte R.N., Voronov E. Is interleukin-1 a good or bad ‘guy’ in tumor immunobiology and immunotherapy? Immunol. Rev. 2008; 222: 222-41. DOI: https://www.doi.org/10.1111/j.1600-065X.2008.00615.x
27. Okamoto M., Liu W., Luo Y., Tanaka A., Cai X., Norris D.A., Dinarello C.A., Fujita M. Constitutively active inflammasome in human melanoma cells mediating autoinflammation via caspase-1 processing and secretion of interleukin-1beta. J. Biol. Chem. 2010; 285: 6477-88. DOI: https://www.doi.org/10.1074/jbc.M109.064907
28. Voronov E., Shouval D.S., Krelin Y., Cagnano E., Benharroch D., Iwakura Y., Dinarello C.A., Apte R.N. IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis. PNAS. 2003; 100: 2645-50. DOI: https://www.doi.org/10.1073/pnas.0437939100
29. Qin Y., Ekmekcioglu S., Liu P., Duncan L.M., Lizée G., Poindexter N., Grimm E.A. Constitutive aberrant endogenous interleukin-1 facilitates inflammation and growth in human melanoma. Mol. Cancer Res. 2011; 9: 1537-50. DOI: https://www.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-11-0279
30. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy - review of a new approach. Pharmacol. Rev. 2003; 55: 241-69. DOI: https://www.doi.org/10.1124/pr.55.2.4
31. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O’Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Ann Rev Immunol. 2001; 19: 683-765. DOI: https://www.doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.683
32. Naing A., Papadopoulos K.P., Autio K.A., Ott P.A., Patel M.R., Wong D.J., Falchook G.S., Pant S., Whiteside M., Rasco D.R., Mumm J.B., Chan I.H., Bendell J.C., Bauer T.M., Colen R.R., Hong D.S., Van Vlasselaer P., Tannir N.M., Oft M., Infante J.R. Safety, antitumor activity, and immune activation of pegylated recombinant human interleukin-10 (AM0010) in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 2016; 34: 3562-9. DOI: https://www.doi.org/10.1200/JCO.2016.68.1106
33. Gallorini S., Berti F., Parente P., Baronio R., Aprea S., D’Oro U., Pizza M., Telford J.L., Wack A. Introduction of Zwitterionic Motifs into Bacterial Polysaccharides Generates TLR2 Agonists Able to Activate APCs. J. Immunol. 2007; 179: 8208-15. DOI: https://www.doi.org/10.4049/jimmunol.179.12.8208