Роль ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в развитии кортикостероидной резистентности

• Порошина Алина Сергеевна
• Шершакова Надежда Николаевна
• Шиловский Игорь Петрович
• Кадушкин Алексей Геннадьевич
• Таганович Анатолий Дмитриевич
• Гудима Георгий Олегович
• Хаитов Муса Рахимович

Резюме

Аллергические заболевания являются распространенной проблемой во всем мире. Среди них встречаются такие заболевания, как аллергический ринит, атопический дерматит и, пожалуй, самое грозное аллергическое заболевание - бронхиальная астма. Все они существенно влияют на качество жизни пациентов, а некоторые даже несут угрозу для жизни.

На данный момент существует целый ряд протоколов лечения пациентов с аллергическими заболеваниями, в том числе лечение глюкокортикостероидами. Однако стоит отметить, что ~ 10 % пациентов плохо отвечают на данный вид терапии. Ввиду этого актуальным представляется поиск и изучение новых мишеней не только для лечения аллергических заболеваний, но и для предотвращения развития кортикостероидной резистентности у пациентов. Ряд описанных в литературе цитокинов, в том числе ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP участвуют в механизме развития аллергических заболеваний, в том числе внося свой вклад в активацию Th2-клеток и инициацию провоспалительных каскадов, а некоторые из них способны приводить к появлению кортикостероидной резистентности. В данном обзоре представлена информация относительно актуальных, на наш взгляд, терапевтических мишеней, которые позволят повысить эффективность терапии аллергопатологий, в том числе за счет снижения рисков развития резистентности к кортикостероидам.

Ключевые слова:кортикостероидная резистентность; аллергический ринит; бронхиальная астма; ИЛ-25; ИЛ-33; TSLP

Введение

Распространенность аллергических заболеваний во всем мире резко возрастает как в развитых, так и в развивающихся странах. Аллергический ринит (АР) - распространенное заболевание, которым страдают ~ 10-40 % людей во всем мире [1]. У мужского населения частота развития АР увеличивается в детстве, в то время как женщины чаще страдают от этой болезни в зрелом возрасте. Кроме того, АР является известным фактором риска развития бронхиальной астмы (БА) и эффективная терапия АР важна для ее предотвращения [2]. АР зачастую становится хроническим заболеванием, которое существенно снижает качество жизни пациентов, а также вызывает значительные расходы ресурсов здравоохранения [3]. Следует отметить, что в последние десятилетия наблюдается тенденция к росту респираторной заболеваемости в целом. По-видимому, это связано со значительным повышением уровня загрязнения воздуха и изменением климата.

АР считается Тh2-ассоциированным воспалительным заболеванием, которое сопровождается накоплением эозинофилов и тучных клеток в слизистой носовой полости и повышением уровня аллерген-специфического IgE в сыворотке крови [4-6].

Существенную роль в поляризации Th2-клеток при аллергических заболеваниях дыхательных путей играют дендритные клетки (ДК) [7]. ДК относятся к антиген-презентирующим клеткам и являются ключевыми факторами в инициации адаптивного Т-клеточного иммунного ответа. Значимый вклад в развитии иммунного ответа 2-го типа принадлежит Th2-цитокинам, в том числе ИЛ-25, ИЛ-33 и тимическому стромальному лимфопоэтину (TSLP). Сила и продолжительность иммунного ответа контролируются регуляторными Т-клетками (Treg), которые продуцируют иммуносупрессорные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-35, ТФРβ) [3, 8-10].

ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP секретируются эпителиальными клетками и относятся к ключевым регуляторным факторам, которые обеспечивают взаимодействие эпителия и мезенхимы и связаны с воспалительными процессами в дыхательных путях [11]. Указанные цитокины (алармины) высвобождаются эпителиальными клетками дыхательных путей при контакте с вирусами, бактериями, аллергенами, химическими раздражителями, а также в ответ на физические повреждения [12].

Современное представление о роли ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP в развитии аллергических заболеваний

Тh2-ассоциированные воспалительные заболевания часто развиваются с возрастом и их симптоматика со временем становится более выраженной. В младенчестве, как правило, сначала развивается атопический дерматит (АД), затем IgE-опосредованная пищевая аллергия (ПА), а в детском возрасте уже преобладают БА и АР, которые приводят к повышенной сенсибилизации к различным аллергенам. Такая последовательность развития атопических заболеваний называется "атопическим маршем". В этой связи актуальным представляется поиск новых мишеней для борьбы с аллергическими заболеваниями на ранних этапах их развития. Перспективными терапевтическими мишенями, на наш взгляд, являются цитокины, инициирующие и усиливающие развитие аллергических заболеваний [13-17].

ИЛ-25. Одним из таких цитокинов, на который стоит обратит внимание, является ИЛ-25. Он также известен как ИЛ-17E и является членом семейства цитокинов ИЛ-17, которые относят к провоспалительным [11]. ИЛ-25 уникален по своей структуре и функциям. Лишь 16-20 % аминокислотной последовательности ИЛ-25 схожа с ИЛ-17, что объясняет значительное отличие биологических функций. В последние годы многочисленные исследования показали, что функция ИЛ-25 в основном связана с патогенезом аллергических заболеваний и развитием иммунитета против глистной инвазии. Известно, что продуцентами ИЛ-25 являются эпителиальные клетки легких и толстой кишки, альвеолярные макрофаги, тучные клетки, эозинофилы и базофилы [18] (рис. 1). Показано, что ИЛ-25 способствует усилению аллергического воспаления, которое сопровождается гиперплазией эпителиальных клеток, гиперреактивностью дыхательных путей, увеличением секреции слизи и стимуляции выработки Th2-цитокинов соответствующими клетками [19].

ИЛ-33. Еще одним важным цитокином является ИЛ-33, который был открыт относительно недавно [20]. Данный цитокин, принадлежащий к семейству ИЛ-1, которое также включает ИЛ-1β и ИЛ-18, стимулирует Th2-ответ, индуцируя экспрессию соответствующих цитокинов.

ИЛ-33 - это тканевый ядерный цитокин, который вырабатывается эндотелиальными, эпителиальными, фибробластоподобными клетками и миофибробластами. ИЛ-33 обычно секретируется клетками поврежденных тканей и выступает в качестве алармина при развитии воспалительных заболеваний кожи, в том числе АД [21]. Очевидно, что ИЛ-33 играет важную роль в воспалении, характерном для аллергических заболеваний, сопровождающихся активацией базофилов и эозинофилов (рис. 2). Более того ИЛ-33, как и ИЛ-31, участвует в активации и созревании тучных клеток [22].

TSLP. TSLP, как и ИЛ-4, способствует дифференцировке и пролиферации В- и Т-клеток. Он продуцируется преимущественно эпителиальными клетками кишечника [23] и легких [24], кератиноцитами кожи [25] и ДК [26]. Также TSLP может продуцироваться гладкомышечными клетками дыхательных путей [27], тучными клетками [25], моноцитами [26], макрофагами и гранулоцитами [28], синовиальными [29] и опухоль-ассоциированными фибробластами [30] человека (рис. 3).

Различные группы исследователей показали наличие двух вариантов TSLP в тканях человека. Основной изоформой, экспрессируемой в устойчивом состоянии, является короткая изоформа (sfTSLP), а длинная изоформа (lfTSLP) экспрессируется при развитии воспалительных заболеваний [31]. Показано, что полицитидиловая кислота (поли I:C), являющаяся лигандом толл-подобного рецептора 3 (TLR3), который, как известно, активирует TSLP, индуцирует активацию длинной изоформы TSLP. M. Harada и соавт. показали, что короткая изоформа, состоящая из 63 аминокислот, экспрессировалась во всех исследованных нормальных тканях, включая фибробласты легких человека. Было продемонстрировано, что ее экспрессия не менялась после стимуляции липополисахаридом или поли I:C [32].

Данные литературы дают основания полагать, что тяжесть течения АР может быть связана в том числе с сочетанной сигнализацией IL-17RB, ST2 и TSLPR и ДК, усиливающей Th2-ответ. Было показано, что ДК, выделенные из мононуклеарных клеток периферической крови пациентов, страдающих АР, экспрессируют высокие уровни IL-17RB, ST2 и TSLPR, что имело прямую корреляцию с тяжестью заболевания и содержанием Th2-клеток в периферической крови. Кроме того, отмечено, что у пациентов с АР и БА наблюдался высокий уровень ИЛ-4, ИЛ-31, ИЛ-33 и TSLP.

Однако не все аллергены, вызывающие АР и БА, способны вызывать именно такой иммунный ответ. Интересно, что аллерген клещей домашней пыли (КДП) или аллерген полыни значительно чаще, чем другие аллергены, способны приводить к высокой экспрессии ИЛ-4, ИЛ-31, ИЛ-33 и TSLP [33]. На наш взгляд, данные цитокины могут быть использованы в качестве мишеней для лечения аллергических заболеваний, вызванных определенным спектром аллергенов, что сможет повысить эффективность терапии.

Важная роль TSLP также отмечена при развитии БА. Эксперименты на моделях данной патологии in vivo демонстрируют, что нарушение эпителиального барьера способствует развитию атопии в легких за счет секреции TSLP кератиноцитами кожи. Его усиленная экспрессия в коже, часто при отсутствии выраженной патологии, приводит к высоким уровням TSLP в сыворотке крови. Этого достаточно для сенсибилизации дыхательных путей к аллергену. Вероятно, кожа в данном случае может рассматриваться в качестве сигнального органа. Стоит отметить, что увеличенная экспрессия TSLP эпителием легких не приводит

к системному накоплению этого цитокина. Очевидно, что TSLP играет ведущую роль именно на ранних стадиях аллергического воспаления; он чувствителен к нарушению эпителиального барьера и высвобождается до развития кожного поражения, подобного АД [34].

Было показано, что TSLP часто является причиной хронического зуда, который опосредуется первичными афферентными соматосенсорными нейронами, иннервирующими кожу и активируемыми эндогенными пруритогенами, вызывающими указанный симптом. TSLP может вызывать зуд косвенно, активируя иммунные клетки, которые выделяют медиаторы воспаления и цитокины (ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-31), стимулирующие сенсорные нейроны. Также было показано, что TSLP взаимодействует с сенсорными нейронами, чувствительными к неспецифическому катионному каналу TRPA1 (ионный канал с переменным рецепторным потенциалом, подсемейство A), вызывая раздражение кожи. Эти данные позволяют предположить, что TSLP может способствовать развитию АД, вызывая зуд, почесывание и разрушение кожного барьера [13].

Недавние исследования показали, что TSLP может влиять на развитие аллергических заболеваний, потенцируя аллергическое воспаление Th2-типа за счет усиления экспрессии провоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [35, 36] и ФНОα [33]. Указанные цитокины продуцируются ДК, ILC2, T- и B-клетками, НКТ- и Treg-клетками, эозинофилами, нейтрофилами, базофилами, моноцитами, тучными клетками и макрофагами и способны влиять на функциональную активность этих клеток. Так, мишенью для TSLP могут служить перечисленные клетки иммунной системы, а также некоторые неиммунные клетки - тромбоциты и сенсорные нейроны [31].

Перспективными для исследований являются моноциты, ДК и лимфоциты, поскольку функциональный рецептор TSLP (TSLPR) в основном экспрессируется ими. TSLPR состоит из двух субъединиц: IL-7Rα-субъединицы и специфической для TSLP γ-субъединицы. Он передает сигналы через JAK1 и JAK2 для активации STAT5A и STAT5B [26, 29], что, в свою очередь, приводит к клеточной дифференцировке и развитию воспалительного процесса, в том числе Th2-типа.

Можно предположить, что решающую роль для увеличения числа Т-клеток и обучения Th2-клеток памяти играет последовательное вовлечение ДК, Т-клеток и базофилов в иммунный ответ. Показано, что привлечение базофилов в экспериментах по моделированию индукции высвобождения TSLP из эпидермальных кератиноцитов происходило через активацию ДК с помощью TSLP. ДК стимулируют CD4⁺-Т-клетки за счет сигнала OX40L к выработке ИЛ-3. Поскольку эти события предшествуют продукции ИЛ-4 Т-клетками, базофилы могут служить первоначальным источником данного цитокина на ранних стадиях Th2-иммунного ответа [13].

Важным звеном иммунной системы являются врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). ILC2 вовлечены в патогенез диабета и аллергических заболеваний, таких как БА [37]. Кроме того, эти клетки участвуют в развитии воспаления и процессе восстановления тканей [38]. ILC2 являются тканевыми клетками-резидентами, которые преимущественно распространены в слизистых оболочках легких, тонкого кишечника, кожи и жировой ткани.

Известно, что общая численность ILC2 невелика, однако при развитии различных аллергических заболеваний они способны значительно усиливать Th2-иммунный ответ [39]. Важно отметить, что процесс пролиферации ILC2 индуцируется в присутствии определенных цитокинов, в том числе ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP.

Самого по себе TSLP недостаточно для активации ILC2 in vitro, но он усиливает эффект ИЛ-33. Что касается ИЛ-25, было показано, что в экспериментах in vivo он вызывал высокую экспрессию рецептора G1, подобно лектину клеток-киллеров (KLRG1), который является маркером созревания натуральных киллеров (НК), а также рецептора IL-25R, который в большом количестве присутствует на Th2-лимфоцитах [12].

Было показано, что именно ИЛ-25 участвует в патологическом изменении тканей при развитии воспаления дыхательных путей, вызванном аллергеном КДП [19]. Вероятно, именно ИЛ-25 является предпочтительной мишенью для терапии аллергопатологий, связанных с данным аллергеном [19]. Интересно отметить, что ни ИЛ-33, ни ИЛ-25 не являются необходимыми для дифференцировки специфических Th2-клеток, однако показано, что ИЛ-33 усиливал секрецию ИЛ-5 Th2-клетками при развитии КДП-индуцированного АР в модели на лабораторных животных. Кроме того, именно ИЛ-33, продуцируемый клетками эпителия носовой полости, оказался важным индуктором местного воспаления, которое характеризовалось наличием эозинофилии и гиперплазией бокаловидных клеток [4].

Как представитель семейства ИЛ-1, он состоит из двух эволюционно консервативных доменов - N-концевого ядерного домена и C-концевого, который подобен таковому ИЛ-1. Благодаря своему C-концевому домену ИЛ-33 связывается с мембранным рецептором ST2 и с рецептором ИЛ-1 (IL1RAcP). Затем комплекс ИЛ-33/ST2/IL1RAcP вызывает димеризацию TIR-1, что приводит к активации внутриклеточного сигнала через адаптор первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88). Адапторный белок MyD88 активирует киназы IRAK1 и IRAK4 и фактор 6, ассоциированный с рецептором ФНО (TRAF6). Это приводит к последовательной активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), c-Jun N-концевых киназ (JNK) и активаторного протеина 1 (AP-1). Участвуя в провоспалительном каскаде, MAPK способна активировать p38 и внеклеточную киназу, которые регулируют сигналы (ERK)1/2. TRAF6, в свою очередь, способствует высвобождению транскрипционного фактора NF-κB путем взаимодействия с ингибитором киназного комплекса (IKK).

Рядом исследователей показано, что ИЛ-33 активирует различные типы иммунных клеток, участвующих в развитии Th2-иммунного ответа, в том числе ILC2, тучные клетки, Th2-клетки, эозинофилы, базофилы, ДК и альтернативно активированные макрофаги. Следует отметить, что ILC2 преимущественно реагируют на ИЛ-33, который играет важную роль при развитии АД [32, 35].

Экспрессия ИЛ-33 в эпителиальных клетках слизистой носовой полости здоровых людей значительно выше, чем у пациентов с АР. Однако в сезон палинации экспрессия мРНК ИЛ-33 в клетках назального эпителия пациентов с АР резко увеличивается [36]. При моделировании АР in vivo на ИЛ-33-дефицитных мышах с использованием аллергена пыльцы амброзии было продемонстрировано снижение частоты чихания, эозинофилии и базофилии [36]. Ранее было показано, что дексаметазон эффективно подавляет интраназальное воспаление дыхательных путей, вызванное ИЛ-33, которое проявляется в накоплении натуральных хелперов и повышении уровня ИЛ-5 и ИЛ-13. Однако при совместном введении ИЛ-33 и аллергена воспаление дыхательных путей становилось устойчивым к терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Таким образом, можно предположить, что ИЛ-33 может способствовать возникновению кортикостероидной резистентности (КР) [40-41].

Резистентность к глюкокортикостероидам

АР, БА и АД являются распространенными хроническими воспалительными заболеваниями [44-46]. Более 80 % пациентов, страдающих БА, страдают также и АР. Последний повышает риск развития БА, а также осложняет ее течение [47].

Пациенты, страдающие подобными заболеваниями, часто могут нуждаться в лечении ГКС для контроля прогрессирования заболевания [46]. Обычно лечение ГКС эффективно, однако некоторые пациенты плохо отвечают на этот вид терапии. Большинство пациентов, страдающих БА, хорошо поддаются лечению низкими или умеренными дозами ингаляционных ГКС [44]. Однако ~ 5-10 % пациентов с БА не отвечают даже на высокие дозы ингаляционных ГКС [48], демонстрируя устойчивую инфильтрацию дыхательных путей воспалительными клетками. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой неконтролируемые и часто обостряющиеся симптомы значительно ухудшают качество жизни, а также являются причиной серьезных затрат в системе здравоохранения. Поэтому решение проблемы кортикостероидной резистентности у пациентов с БА имеет решающее значение для разработки новой высокоэффективной фармакотерапии [49].

Было показано, что ИЛ-33-опосредованное аллергическое воспаление обычно поддается терапии ГКС, однако в присутствии TSLP и других STAT5-активирующих цитокинов наблюдается развитие кортикостероидной резистентности [49]. ИЛ-33-зависимая пролиферация Th2-клеток и продукция соответствующих цитокинов блокируется ГКС in vivo и in vitro [50]. ГКС также подавляют функциональную активность Th2-клеток, преимущественно через индукцию апоптоза [49].

Резистентность к ГКС является основной клинической проблемой при лечении не только БА, но и других аллергических заболеваний. Например, эозинофилы являются одними из главных эффекторных клеток, принимающих участие в развитии аллергического воспаления и АР в частности [51, 52]. Есть данные, что повышенное количество активированных и дегранулированных эозинофилов наблюдалось у пациентов с АР после контакта с аллергеном. Показано, что системная или локализованная эозинофилия тканей является частым явлением при атопических заболеваниях, паразитарных инфекциях и других хронических воспалительных состояниях. Кроме того, получены данные о том, что количество эозинофилов в мазке, взятом со слизистой носа, коррелирует с сопротивлением потоку воздуха в носовой полости и спирометрическими показателями у пациентов с АР [53].

Основные компоненты эозинофильных гранул - основной белок (MBP; вызывает вазодилатацию и базофильную дегрануляцию), эозинофильный катионный белок (ECP; индуцирует оксидативный стресс), эозинофильный нейротоксин и эозинофильная пероксидаза. Повышенные концентрации MBP и ECP наблюдались в сыворотке крови пациентов с эозинофилией, мокроте больных астмой и в местах воспаления, богатых эозинофилами. Эти белки способны косвенно влиять на проницаемость микрососудов, стимулируя периваскулярные тучные клетки (ТК) [54].

Имеются данные о том, что эозинофилы вовлечены в механизм КР. Показана избыточная активация RAS в эозинофилах, полученных от пациентов с КР, по сравнению со здоровыми пациентами и с группой пациентов, у которых нет КР [44].

Белки RAS (H-Ras, K-Ras4A, K-Ras4B, N-Ras) - важные регуляторы сигнальной трансдукции, контролирующие сигнальные пути, которые участвуют в регуляции большого числа биологических процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, миграцию и выживание клеток в различных тканях [55]. Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов SOS (Son of sevenless) выполняет важную роль при связывании рецепторных тирозинкиназ с RAS и обеспечивает активацию RAS [56].

Гены SOS (SOS1 и SOS2) кодируют высокогомологичные белки, способные усиливать обмен ГДФ на ГТФ в активном центре белка RAS, в результате чего белок RAS переходит из неактивного состояния в активное. Преобразование из стабильной неактивной формы, связанной с ГДФ, в активную форму, связанную с ГТФ, стимулируется факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). GEF - крупные многодоменные белки, способные к взаимодействию с белками, липидами и регуляторными молекулами, которые контролируют уровни активных и неактивных RAS [57].

Есть данные о том, что RAS может быть вовлечена в развитие кортикостероидной резистентности эозинофилов. Показано, что увеличение количества белка SOS1 коррелирует с активацией RAS в эозинофилах пациентов, страдающих АР и резистентных к кортикостероидной терапии данного заболевания [44]. Основным механизмом КР, как сообщается, является дисфункция α-глюкокортикоидного рецептора (GRα) [58].

Кортикостероидная терапия аллергических заболеваний и перспективы использования знаний о цитокинах, продуцируемых эпителием

Системные кортикостероиды (СКС) назначаются при различных воспалительных заболеваниях. Например, СКС, назначаемые на ранних этапах лечения обострений БА, продемонстрировали свою эффективность. Показано, что СКС обеспечивают клинически значимые положительные результаты лечения пациентов с острой БА [59]. Однако современные протоколы лечения не рекомендуют СКС для лечения АР, тем более что назальные стероиды эффективны при этом заболевании и не имеют системных побочных эффектов [59].

Опасность развития КР и отсутствие гарантии эффекта при лечении ими актуализируют поиск новых путей лечения аллергических заболеваний. Вероятно, подавление экспрессии цитокинов TSLP, ИЛ-33 и ИЛ-25 может стать новым подходом для терапии аллергических заболеваний.

Повышенная экспрессия ИЛ-33 и ST2 в легочной ткани была обнаружена при экспериментальных астме и аллергическом воспалении дыхательных путей, индуцированных овальбумином в моделях на лабораторных животных. Известно, что ИЛ-33 участвует в патогенезе ряда иммуноопосредованных заболеваний, в том числе в патогенезе аллергической БА [60], системной красной волчанки и анафилактического шока, ускоряя выработку провоспалительных цитокинов в Th2-клетках [33]. В тучных клетках и НК-клетках ИЛ-33 может способствовать выработке провоспалительных цитокинов и связанных с ними факторов. В последние годы было установлено, что ИЛ-33 широко экспрессируется в эпителиальных клетках мышей и человека. ИЛ-33 проявляет биологические эффекты при связывании со своим рецептором ST2, играя важную роль при развитии ряда заболеваний, а также при развитии аллергического иммунного ответа на тот или иной тип аллергена. Исследования показали, что ИЛ-33 может способствовать активации тучных клеток и увеличению секреции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и других цитокинов [33, 61].

Перспективной мишенью для терапии аллергических заболеваний, на наш взгляд, является TSLP. Показано, что снижение уровня экспрессии TSLP позволит облегчить симптоматику АД. Применение GBR830 (гуманизированного антитела к OX40) привело к значительному снижению степени тяжести экземы и уменьшению экспрессии мРНК, кодирующих цитокины и хемокины, характерные для Th1-клеток (ИФН-γ и CXCL10), Th2-клеток (ИЛ-31, CCL11 и CCL17), а также Th17- и Th22-клеток (ИЛ-23p19 и ИЛ-8 + S100A12) в пораженной коже. Эти клинические данные подтверждают предположение о роли TSLP и регулируемых им молекулярных путей в патогенезе АД и позволяют предположить, что препараты, ингибирующие эти мишени, могут быть полезны для пациентов с этим заболеванием [13].

Кроме этого, терапевтический потенциал блокирования активности TSLP оценен во время 3-месячного лечения тезепелумабом пациентов с легкой аллергической БА. Данное лечение привело к значительному снижению уровня эозинофилов в крови и мокроте и оксида азота в выдыхаемом воздухе, а это указывает на то, что TSLP играет ключевую роль в регуляции высвобождения Th2-цитокинов ИЛ-5, ИЛ-4 и ИЛ-13 [19].

Не менее важной представляется роль ИЛ-25 в патогенезе БА. Обнаружено, что внутрибрюшинное введение ИЛ-25 или высокая экспрессия ИЛ-25 приводит к типичным иммунным реакциям 2-го типа, включая повышенную экспрессию ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 в различных тканях, повышение уровней сывороточных IgE и IgG, а также привлечение эозинофилов в ткани легких и желудка [18]. Ингибирование связывания ИЛ-25 с помощью растворимого рецептора ИЛ-25 снижало уровень эозинофилов и CD4⁺-Т-клеток, инфильтрирующих легкие, а также уровень Th2-цитокинов [62].

Таким образом, можно сделать предположение, что триада описанных цитокинов является возможной мишенью для разработки нового подхода к терапии пациентов с КР.

Заключение

Несмотря на то, что ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP открыты относительно недавно и их функции изучены еще недостаточно хорошо, становится очевидно, что эти цитокины представляют большой интерес для изучения в контексте лечения аллергических заболеваний, таких как БА, АР или АД. Литературные данные указывают на то, что эти цитокины активно участвуют в развитии аллергического воспаления. Также они способны усиливать провоспалительный эффект других цитокинов.

Детальное изучение влияния вышеописанных цитокинов на различные сигнальные пути может способствовать решению такой важной проблемы, как КР. Показано, что данная триада цитокинов вовлечена в процесс развития КР, в том числе за счет участия в стимуляции эозинофильного воспаления.

На наш взгляд, ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP, а также их рецепторы могут стать перспективными терапевтическими мишенями для лечения аллергических заболеваний, что позволит создавать новые эффективные протоколы терапии, в том числе для пациентов, не отвечающих на имеющиеся схемы лечения.

Литература

1. Zuberbier T., Lötvall J., Simoens S., Subramanian S.V., Church M.K. Economic burden of inadequate management of allergic diseases in the European Union: a GA2LEN review. Allergy. 2014; 69: 1275-9. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12470

2. Agnihotri N.T., McGrath K.G. Allergic and nonallergic rhinitis. Allergy. Asthma Proc. 2019; 40: 376-9. DOI: https://doi.org/10.2500/aap.2019.40.4251

3. Melum G.R., Farkas L., Scheel C., Van Dieren B., Gran E., Liu Y.-J., et al. A thymic stromal lymphopoietin-responsive dendritic cell subset mediates allergic responses in the upper airway mucosa. J. Allergy. Clin. Immunol. 2014; 134: 613-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.05.010

4. Nakanishi W., Yamaguchi S., Matsuda A., Suzukawa M., Shibui A., Nambu A., et al. IL-33, but Not IL-25, Is crucial for the development of house dust mite antigen-induced allergic rhinitis. PLoS ONE. 2013; 8: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078099

5. Гусниев С.А., Польнер С.А., Михалева Л.М., Ильина Н.И., Есакова А.П., Курбачева О.М., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Влияние экспрессии гена интерлейкина-33 на клинико-морфологические характеристики слизистой оболочки носа при аллергическом рините. Иммунология. 2021; 42 (1): 68-79. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-68-79

6. Shilovskiy I., Nikonova A., Barvinskaia E., Kaganova M., Nikolskii A., Vishnyakova L., et al. Anti-inflammatory effect of siRNAs targeted il-4 and il-13 in a mouse model of allergic rhinitis. Allergy. 2022; 77: 2829-32. DOI: https://doi.org/10.1111/all.15366

7. Froidure A., Shen C., Gras D., Van Snick J., Chanez P., Pilette C. Myeloid dendritic cells are primed in allergic asthma for thymic stromal lymphopoietin-mediated induction of Th2 and Th9 responses. Allergy. 2014; 69 (8): 1068-76. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12435

8. Vignali D.A.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 523-32. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2343

9. Khodoun M.V., Tomar S., Tocker J.E., Wang Y.H., Finkelman F.D. Prevention of food allergy development and suppression of established food allergy by neutralization of thymic stromal lymphopoietin, IL-25, and IL-33. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (1): 171-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.02.046

10.  Никольский А.А., Шиловский И.П., Юмашев К.В., Вишнякова Л.И., Барвинская Е.Д., Ковчина В.И., Корнеев А.В., Туренко В.Н., Каганова М.М., Брылина В.Е., Никонова А.А., Козлов И.Б., Кофиади И.А., Сергеев И.В., Маерле А.В., Петухова О.А., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Влияние локального подавления экспрессии гена Stat3 на нейтрофильное воспаление легких в экспериментальной модели на мышах. Иммунология. 2021; 42 (6): 600-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-600-614

11. Hong H., Liao S., Chen F., Yang Q., Wang D.-Y. Role of IL-25, IL-33, and TSLP in triggering united airway diseases toward type 2 inflammation. Allergy. 2020; 75 (11): 2794-804. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14526

12.  Klose C.S.N., Artis D. Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat. Immunol. 2016; 17 (7): 765-74. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3489

13. Corren J., Ziegler S.F. TSLP: from allergy to cancer. Nat. Immunol. 2019; 20 (12): 1603-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-019-0524-9

14. Yang L., Fu J., Zhou Y. Research progress in atopic march. Frontiers in Immunology. 2020; 11: 1907. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2020.01907

15. Симбирцев А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021; 5 (1): 32-7. DOI: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-1-32-37

16. Гущин И.С., Хаитов Р.М. Устранение участников механизма аллергии - устранение механизмов гомеостаза? Новые подходы к лечению аллергии. Российский аллергологический журнал. 2022; 19 (1): 11-42. DOI: https://doi.org/10.36691/RJA1514

17. Быстрицкая Е.П., Мурашкин Н.Н., Материкин А.И., Наумова Е.А., Свитич О.А. Полногеномный профиль метилирования ДНК и экспрессия генов TLR2, TLR9, IL4, IL13 при атопическом дерматите у детей и подростков. Иммунология. 2022; 43 (3): 255-65. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-255-265

18.  Miao X., Chen D. IL-25 in allergic inflammation. Immunological Reviews. 2017; 278 (1): 185-91. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12558

19. Kim D.W., Kim D.-K., Eun K.M., Bae J.-S., Chung Y.-J., Xu J., Kim Y.M., Mo J.H. IL-25 Could be involved in the development of allergic rhinitis sensitized to house dust mite. Mediators. Inflamm. 2017; 2017: 3908049. DOI: https://doi.org/10.1155/2017/3908049

20. Baekkevold E.S., Roussigne M., Yamanaka T., Johansen F.E., Jahnsen F.L., Amalric F., Brandtzaeg P., Erard M., Haraldsen G., Girard J.P. Molecular characterization of NF-HEV, a nuclear factor preferentially expressed in human high endothelial venules. Am. J. Pathol. 2003; 163 (1): 69-79. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63631-0

21. Di Salvo E., Ventura-Spagnolo E., Casciaro M., Navarra M., Gangemi S. IL-33/IL-31 Axis: a potential inflammatory pathway. Mediators of inflammation. 2018; 2018: 3858032. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/3858032

22. Guarneri F., Minciullo P.L., Mannucci C., Calapai F., Saitta S., Cannavò S.P., Gangemi S. IL-31 and IL-33 circulating levels in allergic contact dermatitis. European annals of allergy and clinical immunology. 2015; 47 (5):156-8. PMID: 26357000.

23. Iliev I.D., Spadoni I., Mileti E., Matteoli G., Sonzogni A., Sampietro G.M., Foschi D, Caprioli F, Viale G, Rescigno M. Human intestinal epithelial cells promote the differentiation of tolerogenic dendritic cells. Gut. 2009; 58 (11): 1481-9. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2008.175166

24. Nagarkar D.R., Poposki J.A., Comeau M.R., Biyasheva A., Avila P.C., Schleimer R.P., Kato A. Airway epithelial cells activate Th2 cytokine production in mast cells through IL-1 and thymic stromal lymphopoietin. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (1): 225-32.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.04.019

25. Fornasa G., Tsilingiri K., Caprioli F., Botti F., Mapelli M., Meller S., Kislat A., Homey B., Di Sabatino A., Sonzogni A., Viale G., Diaferia G., Gori A., Longhi R., Penna G., Rescigno M. Dichotomy of short and long thymic stromal lymphopoietin isoforms in inflammatory disorders of the bowel and skin. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (2): 413-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.011

26. Kashyap M., Rochman Y., Spolski R., Samsel L., Leonard W.J. Thymic Stromal Lymphopoietin Is Produced by Dendritic Cells. J. Immunol. 2011; 187(3): 1207-11. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1100355

27. Zhang K., Shan L., Rahman M.S., Unruh H., Halayko A.J., Gounni A.S. Constitutive and inducible thymic stromal lymphopoietin expression in human airway smooth muscle cells: role in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2007; 293 (2): 375-82. DOI: https://doi.org/10.1152/ajplung.00045.2007

28. Ying S., O’Connor B., Ratoff J., Meng Q., Fang C., Cousins D., et al. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Immunology. 2008; 181: 2790-8. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.4.2790

29. Ohba T., Haro H., Ando T., Koyama K., Hatsushika K., Suenaga F., Ohnuma Y, Nakamura Y, Katoh R, Ogawa H, Hamada Y, Nakao A. A potential role of thymic stromal lymphopoietin in the recruitment of macrophages to mouse intervertebral disc cells via monocyte chemotactic protein 1 induction: Implications for herniated discs. Arthritis. Rheum. 2008; 58 (11): 3510-9. DOI: https://doi.org/10.1002/art.23965

30. De Monte L., Reni M., Tassi E., Clavenna D., Papa I., Recalde H., Braga M., Di Carlo V., Doglioni C., Protti M.P. Intratumor T helper type 2 cell infiltrate correlates with cancer-associated fibroblast thymic stromal lymphopoietin production and reduced survival in pancreatic cancer. J. Exp. Med. 2011; 208 (3): 469-78. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20101876

31. Varricchi G., Pecoraro A., Marone G., Criscuolo G., Spadaro G., Genovese A., Marone G. Thymic stromal lymphopoietin isoforms, inflammatory disorders, and cancer. Front. Immunol. 2018; 9: 1595. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01595

32. Harada M., Hirota T., Jodo A.I., Doi S., Kameda M., Fujita K., Miyatake A., Enomoto T., Noguchi E., Yoshihara S., Ebisawa M., Saito H., Matsumoto K., Nakamura Y., Ziegler S.F., Tamari M. functional analysis of the thymic stromal lymphopoietin variants in human bronchial epithelial cells. American journal of respiratory cell and molecular biology. 2009; 40 (3): 368-74. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2008-0041OC

33. Chai R., Liu B., Qi F. The significance of the levels of IL-4, IL-31 and TLSP in patients with asthma and/or rhinitis. Immunotherapy. 2017; 9 (4): 331-7. DOI: https://doi.org/10.2217/imt-2016-0131

34.  Demehri S., Morimoto M., Holtzman M.J., Kopan R. Skin-Derived TSLP triggers progression from epidermal-barrier defects to asthma. PLoS Biol. 2009; 7(5): e1000067. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000067

35. Nikonova A., Shilovskiy I., Galitskaya M., Sokolova A., Sundukova M., Dmitrieva-Posocco O., Mitin A., Komogorova V., Litvina M., Sharova N., Zhernov Y., Kudlay D., Dvornikov A., Kurbacheva O., Khaitov R., Khaitov M. Respiratory syncytial virus upregulates IL-33 expression in mouse model of virus-induced inflammation exacerbation in OVA-sensitized mice and in asthmatic subjects. Cytokine. 2021; 138: 155349. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155349

36. Shilovskiy I.P., Sundukova M.S., Korneev A.V., Nikolskii A.A., Barvinskaia E.D., Kovchina V.I., Vishniakova L.I., Turenko V.N., Yumashev K.V., Kaganova M.M., Brylina V.E., Sergeev I., Maerle A., Kudlay D.A., Petukhova O., Khaitov M.R. The mixture of siRNAs targeted to IL-4 and IL-13 genes effectively reduces the airway hyperreactivity and allergic inflammation in a mouse model of asthma. Int. Immunopharmacol. 2022; 103:108432. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108432

37. Шиловский И.П., Никольский А.А., Ковчина В.И., Болотова С.И., Вишнякова Л.И., Соколова А.Р., Барвинская Е.Д., Хаитов М.Р. Активация Th17-иммунного ответа при экспериментальной нейтрофильной бронхиальной астме у мышей. Иммунология. 2019; 40 (6): 5-15. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-16001

38. Zheng H., Zhang Y., Pan J., Liu N., Qin Y., Qiu L., Liu M., Wang T. The Role of type 2 innate lymphoid cells in allergic diseases. Front. Immunol. 2021; 12: 586078. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.586078

39. Lloyd C.M., Snelgrove R.J. Type 2 immunity: Expanding our view. Sci. Immunol. 2018; 3(25): 3(25): eaat1604. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat1604

40. Murdaca G., Greco M., Tonacci A., Negrini S., Borro M., Puppo F., Gangemi S. IL-33/IL-31 Axis in Immune-Mediated and Allergic Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (23): 5856. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20235856

41. Cayrol C., Girard J.-P. Interleukin-33 (IL-33): A nuclear cytokine from the IL-1 family. Immunol. Rev. 2018; 281 (1): 154-68. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12619

42. Salimi M., Barlow J.L., Saunders S.P., Xue L., Gutowska-Owsiak D., Wang X., Huang L.C., Johnson D., Scanlon S.T., McKenzie A.N., Fallon P.G., Ogg G.S. A role for IL-25 and IL-33-driven type-2 innate lymphoid cells in atopic dermatitis. J. Exp. Med. 2013; 210 (13): 2939-50. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20130351

43. Haenuki Y., Matsushita K., Futatsugi-Yumikura S., Ishii K.J., Kawagoe T., Imoto Y., Fujieda S., Yasuda M., Hisa Y., Akira S., Nakanishi K., Yoshimoto T. A critical role of IL-33 in experimental allergic rhinitis. J. Allergy. Clin. Immunol. 2012; 130 (1): 184-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.02.013

44. Yang G., Suo L.-M., Geng X.-R., Zeng X.-H., Liu J.-Q., Liu Z.-Q., Li M., Chen Y.R., Hong J.Y., Xue J.M., Yang P.C. An eosinophil-Sos1-RAS axis licenses corticosteroid resistance in patients with allergic rhinitis. Immunobiology. 2022; 227(3): 152215. DOI: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2022.152215

45. Шиловский И.П., Сундукова М.С., Гайсина А.Р., Ласкин А.А., Смирнов В.В., Бабахин А.А., Хаитов М.Р. Интерференция РНК - новый подход в терапии аллергической бронхиальной астмы (обзор). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016; 79 (4): 35-44. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-4-35-44

46. Shilovskiy I.P., Eroshkina D.V., Babakhin A.A., Khaitov M.R. Anticytokine therapy of allergic asthma. Mol. Biol. 2017; 51: 1-13. DOI: https://doi.org/10.1134/S0026893316060194

47. Egan M., Bunyavanich S. Allergic rhinitis: the "Ghost Diagnosis" in patients with asthma. Asthma. Res. Pract. 2015; 1:8. DOI: https://doi.org/10.1186/s40733-015-0008-0

48. Shilovskiy I.P., Nikolskii A.A., Kovchina V.I., Vishniakova L.I., Yumashev K.V., Barvinskaia E.D., Kaganova M.M, Korneev A.V, Turenko V.N, Brylina V.E, Petukhova O.A, Kudlay D.A, Khaitov M.R. Murine model of steroid-resistant neutrophilic bronchial asthma as an attempt to simulate human pathology. J. Immunol. Methods. 2022; 505: 113268. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jim.2022.113268

49.  Kabata H., Moro K., Fukunaga K., Suzuki Y., Miyata J., Masaki K., Betsuyaku T., Koyasu S., Asano K. Thymic stromal lymphopoietin induces corticosteroid resistance in natural helper cells during airway inflammation. Nat. Commun. 2013; 4: 2675. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms3675

50. Petersen B.C., Budelsky A.L., Baptist A.P., Schaller M.A., Lukacs N.W. Interleukin-25 induces type 2 cytokine production in a steroid-resistant interleukin-17RB+ myeloid population that exacerbates asthmatic pathology. Nat. Med. 2012; 18 (5): 751-8. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.2735

51. Chen Y., Yang M., Deng J., Wang K., Shi J., Sun Y. Elevated Levels of Activated and pathogenic eosinophils characterize moderate-severe house dust mite allergic rhinitis. J. Immunol. Res. 2020; 2020: 8085615. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8085615

52. Гущин И.С. Самоограничение и разрешение аллергического процесса. Иммунология. 2020; 41 (6): 557-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-557-580

53. Ciprandi G., Vizzaccaro A., Cirillo I., Tosca M., Massolo A., Passalacqua G. Nasal eosinophils display the best correlation with symptoms, pulmonary function and inflammation in allergic rhinitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 2005; 136 (3): 266-72. DOI: https://doi.org/10.1159/000083953

54. Ogasawara H., Furuno M., Edamura K., Noguchi M. Peptides of major basic protein and eosinophil cationic protein activate human mast cells. Biochem Biophys Rep. 2019; 21: 100719. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2019.100719

55.  Baltanás F.C., Zarich N., Rojas-Cabañeros J.M., Santos E. SOS GEFs in health and disease. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2020; 1874 (2): 188445. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2020.188445

56. Yang S., Van Aelst L., Bar-Sagi D. Differential interactions of human sos1 and sos2 with grb2*. J. Biol. Chemistry. 1995; 270 (31): 18212-5. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.270.31.18212

57. Simanshu D.K., Nissley D.V., McCormick F. RAS proteins and their regulators in human disease. Cell. 2017; 170 (1): 17-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.009

58. Silverman M.N., Sternberg E.M. Glucocorticoid regulation of inflammation and its functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012; 1261:55-63. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2012.06633.x

59. Dvorin E.L., Ebell M.H. Short-term systemic corticosteroids: appropriate use in primary care. Am. Fam. Physician. 2020; 101 (2): 89-94. PMID: 31939645.

60. Красных Л.М., Гайсина А.Р., Шиловский И.П., Никонова А.А., Митин А.Н., Комогорова В.В., Литвина М.Л., Шарова Н.И., Никольский А.А., Смирнов В.В., Раменская Г.В., Камышников О.Ю., Хаитов М.Р., Бунятян Н.Д., Сереброва С.Ю. Фармакологическая эффективность молекул миРНК на модели вирус-индуцированных обострений бронхиальной астмы у мышей. Биофармацевтический журнал. 2018; 10 (6): 49-55.

61.  Khaitov M.R., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Smirnov V.V., Ramenskaia G.V., Nikonova A.A., et al. The role of interleukin-33 in pathogenesis of bronchial asthma. New experimental data. Biochemistry (Moscow). 2018; 83 (1): 13-25. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297918010029

62. Tamachi T., Maezawa Y., Ikeda K., Kagami S.-I., Hatano M., Seto Y., et al. IL-25 enhances allergic airway inflammation by amplifying a Th2 cell-dependent pathway in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 118 (3): 606-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.04.051

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)