Изменение экспрессии рецепторов врожденного иммунитета NOD-1, TLR8, ZBP-1, RIG-1 в миометрии при преэклампсии

• Низяева Наталья Викторовна
• Амирасланов Эльрад Юсифович
• Артемьева Ксения Александровна
• Степанова Ирина Ильдаровна
• Шамаракова Марина Викторовна

Резюме

Введение. Преэклампсия (ПЭ) характеризуется избыточной и прогрессирующей активацией иммунной системы на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов и антиангиогенных факторов в плаценте, а также в эндотелии сосудов у беременных. При этом основное внимание исследователи уделяют патологии плаценты, в то время как состояние миометрия при этой патологии остается неясным. Паттерн-распознающие рецепторы (ПРР): Toll-подобные (TLRs), NOD-подобные (NLRs), RIG-подобные (RLRs), а также DAI (Z-DNA-binding protein 1, ZBP-1) - играют важную роль во врожденном иммунитете и экспрессируются не только в иммунных, но и в неиммунных клетках. Предполагается, что некоторые клинические проявления ПЭ вызваны основными общими воспалительными механизмами, регулируемыми ПРР.

Цель исследования - оценить уровень экспрессии ПРР (TLR8, NOD-1, RIG-1 и ZBP-1) в миоцитах, эндотелии и в фибробластоподобных клетках (ФБК) стенки матки при ПЭ и неосложненной беременности.

Материал и методы. Исследование выполнено на образцах миометрия, полученных во время кесарева сечения (КС) с передней стенки матки 22 женщин репродуктивного возраста (18-43 лет), на сроке гестации 27-39 нед, причем у 12 пациенток диагностировали ПЭ (6 пациенток с тяжелым течением ПЭ, 6 - с умеренным). Группу сравнения составили 10 женщин с неосложненной доношенной беременностью. На серийных срезах образцов ткани матки было выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с применением поликлональных антител к NOD-1, TLR8, ZBP-1 (DLM/DAI), RIG-1.

Результаты. В результате исследования у пациенток с неосложненной беременностью выявили однородную экспрессию всех исследуемых ПРР в гладкомышечных клетках, эндотелии сосудов и ФБК. При ПЭ обнаружили выраженную неравномерность окрашивания миометрия. При умеренной ПЭ отмечали усиление экспрессии ZBP-1 в ФБК и эндотелии, NOD-1 в эндотелии относительно группы сравнения. Тяжелая ПЭ, в свою очередь, в отличие от умеренной, характеризовалась низкой экспрессией RIG-1 в эндотелии и ФБК, пониженной экспрессией NOD1 и усилением экспрессии TLR8 в эндотелии сосудов.

Заключение. При ПЭ значительно меняются ИГХ особенности экспрессии рецепторов врожденного иммунитета в миометрии, что дает новое понимание патогенеза ПЭ.

Ключевые слова:миометрий; преэклампсия; паттерн-распознающие рецепторы; фибробластоподобные клетки; воспаление

Введение

Известно, что при беременности уровень воспалительного ответа может изменяться, значительно возрастая при ее патологии. К одной из таких относится преэклампсия (ПЭ), характеризующаяся повышением артериального давления de novo выше 140/90 мм рт.ст. и появлением в моче > 0,3 г белка в сутки [1]. Наиболее изученной причиной развития ПЭ является слабая инвазия трофобласта и связанное с ней неполноценное ремоделирование спиральных артерий. Основное внимание при этом исследователи уделяют изменениям, происходящим в плаценте [2], в то время как состояние миометрия при этой патологии остается неясным. В свою очередь, можно предположить, что ремоделирование спиральных артерий матки - процесс, в котором инвазивный трофобласт и миометрий оказывают друг на друга определенное взаимовлияние.

Женщины с преэкламптической беременностью имеют до 8 раз более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте. Генетические, клинические и молекулярные методы исследования подтверждают общие основные воспалительные механизмы этих заболеваний [3]. Рецепторы распознавания образов, или паттерн-распознающие рецепторы (ПРР), непосредственно воспринимают воспалительные стимулы и активируют врожденные иммунные механизмы.

Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR) образуют основное семейство ПРР, участвующих во врожденном иммунитете. На границе матери и плода TLR экспрессируются не только в иммунных, но и в неиммунных клетках, таких как трофобласт и децидуальные клетки. Их экспрессия варьирует в зависимости от стадии беременности [4].

Предполагается, что некоторые клинические проявления ПЭ вызваны общими основными воспалительными механизмами, регулируемыми ПРР. ПРР активируют воспалительные реакции путем распознавания эндогенных молекулярных паттернов, высвобождаемых из поврежденных или погибших клеток и тканей, включая продукты деградации компонентов внеклеточного матрикса, белки теплового шока, нуклеиновые кислоты и др.

Известно, что при ПЭ эти связанные с повреждением паттерны способствуют как местному плацентарному, так и системному воспалению и эндотелиальной дисфункции [3]. Клетки трофобласта воспринимают инфекционные патоген-ассоциированные молекулярные паттерны через экспрессируемые TLR и NOD- и RIG-I (retinoic acid-inducible gene I)-подобные рецепторы. Через эти рецепторы они также реагируют на неинфекционные стимулы, связанные с повреждением клеток собственного организма, такие как мочевая кислота, амфотерин, глюкоза и некоторые аутоантитела [5].

Есть данные о том, что лигандами для ПРР могут стать фрагменты фетальной ДНК и РНК [6]. Значительное повышение уровня внеклеточной ДНК плода обнаружено в крови у женщин с ПЭ по сравнению с неосложненной беременностью. Фрагменты поврежденных плацентарных клеток, преимущественно трофобласта, попадают в материнский кровоток и являются источником бесклеточной ДНК плода и потенциальным лигандом для Z-ДНК-связывающего белка 1 (Z-DNA-binding protein 1, ZBP-1) [7]. Связывание рецепторов с лигандами запускает синтез провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО) α, интерлейкина (ИЛ)-1β, интерферона (ИФН) γ, что приводит к изменению воспалительного ответа по Th1- и Th17-типу, обусловливая нарушение иммунной толерантности, характерное для ПЭ [8].

В нормальном функционировании миометрия важную роль играют как гладкомышечные и эндотелиальные, так и фибробластоподобные клетки (ФБК). Показано, что различное содержание кислорода (в том числе ишемия, наблюдаемая в матке даже при нормальной беременности) влияет на морфологию мезенхимальных клеток [9]. Нарушение распределения ПРР в плаценте при ПЭ описано в литературе [6], однако их экспрессия в миометрии при патологии беременности практически не изучена.

Цель исследования - оценить уровень экспрессии ПРР (TLR8, NOD-1, RIG-1 и ZBP-1) в миоцитах, эндотелии и ФБК стенки матки при ПЭ и неосложненной беременности.

Материал и методы

Исследование выполнено на образцах миометрия 22 женщин репродуктивного возраста (18-43 лет), на сроке гестации 27-39 нед, причем у 12 пациенток диагностировали ПЭ (6 пациенток с тяжелым течением ПЭ, 6 - с умеренным). Группу сравнения составили 10 женщин с неосложненной доношенной беременностью. Образцы миометрия (размеры 1×0,5-0,7×0,3 см³) от всех групп женщин получены сходным образом во время кесарева сечения (КС) с передней стенки матки (вне области плацентарной площадки).

Критерии включения в группу с умеренной и тяжелой ПЭ определяли в соответствии с принятыми рекомендациями [1].

Критерии включения для группы сравнения: физиологическое течение беременности, родоразрешение путем КС по поводу рубца на матке после ранее выполненных оперативных вмешательств, неправильного положения плода, анатомически узкого таза, нарушения состояния плода по данным функциональных методов исследования, угрозы отслоения сетчатки и прогрессирования миопии. На проведение исследования получено положительное решение комиссии по этике биомедицинских исследований ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (протокол заседания комитета № 6 от 09.06.2016). Все женщины подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Иммуногистохимическое исследование. После депарафинирования и регидратирования срезов матки проводили демаскировку антигенов кипячением в течение 30 мин в цитратном (pH 6,0) буфере (Dako, Denmark). Для блокирования эндогенной пероксидазы срезы инкубировали в течение 5 мин с 3 % H₂O₂. Во избежание неспецифического связывания антител срезы инкубировали с 1 % раствором бычьего сывороточного альбумина при температуре 18-20 °С.

На серийных срезах образцов ткани матки было выполнено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с применением поликлональных антител к NOD-1 (1 : 100, Invitrogen, UK), TLR8 (1 : 250; GenTex, USA), ZBP-1 (DLM/DAI) (1 : 1000, Thermo Fisher Scientific, USA), RIG-1 (1 : 500; GenTex, USA).

Срезы инкубировали с первичными антителами при 4 °С в течение 1 сут. Для визуализации использовали набор Lab Vision™ UltraVision™ LP Detection System: HRP Polymer/DAB Plus Chromogen (TL-015-HD), Thermo Scientific™ (Cheshire, UK).

Для отрицательного контроля выполняли ИГХ-реакцию без экспозиции с первичными антителами. Положительный контроль был поставлен в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя.

По окончании инкубации с антителами срезы докрашивали гематоксилином Майера. Продукт реакции визуализировался в виде коричневого окрашивания в мембране и цитоплазме клеток. Экспрессию маркеров в ФБК оценивали без их подразделений на подтипы (фибробласты, фиброциты, телоциты). Интенсивность ИГХ-окрашивания клеток эндотелия, ФБК и миоцитов в миометрии оценивали при помощи системы анализа изображения в единицах оптической плотности на базе микроскопа Nikon Eclipse (Nikon, Япония) с использованием программного обеспечения NIS-Elements (Laboratory Imaging LTD, Чехия) при увеличении ×400. В каждом случае оценивали не менее 20 клеток каждого вида.

Статистический анализ. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Sigma Stat 3.5 (Systat Software, Inc., США). Использовали метод парных сравнений с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Результаты представляли в виде медианы и квартилей. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

У пациенток группы сравнения выявили равномерную экспрессию всех исследуемых ПРР в гладкомышечных клетках, эндотелии сосудов и ФБК (рис., табл.). При ПЭ обнаружили выраженную неоднородность окрашивания структур миометрия. Отмечали снижение экспрессии NOD1 в ФБК при тяжелой ПЭ относительно показателей группы сравнения и повышение его экспрессии в эндотелии сосудов при умеренной ПЭ относительно показателей групп сравнения и тяжелой ПЭ (см. рис., табл.). Выявили повышение экспрессии TLR8 при тяжелой ПЭ в эндотелии сосудов относительно показателей групп сравнения и умеренной ПЭ (см. рис., табл.). Отмечали усиление экспрессии ZBP-1 в ФБК при умеренной и тяжелой ПЭ относительно контрольных показателей и в эндотелии при умеренной ПЭ относительно групп сравнения и тяжелой ПЭ (см. рис., табл.). При тяжелой ПЭ выявили значимое снижение экспрессии RIG-1 в миоцитах по отношению к группе сравнения и в эндотелии и ФБК относительно групп сравнения и умеренной ПЭ (см. рис., табл.).

Обсуждение

Активация ZBP-1, важного регулятора апоптоза, некроптоза и пироптоза, усиливает связанные с некрозом воспаление и иммунный ответ [10]. В нашей работе выявлено усиление экспресии ZBP-1 в ФБК при умеренной и тяжелой ПЭ и в эндотелии при умеренной ПЭ. O.R. Baev и соавт. также отмечали повышенную экспрессию ZBP-1 в синцитиотрофобласте при ПЭ [7].

TLR могут модулировать врожденный иммунный ответ и, по-видимому, являются факторами, способствующими патогенезу ПЭ. Обнаруженное нами повышение экспрессии TLR8 при тяжелой ПЭ в эндотелии сосудов миометрия согласуется с исследованиями последних лет, показавшими связь усиления трофобластической экспрессии TLR с патофизиологией ПЭ и ранней спонтанной потерей беременности [11].

Важно отметить, что биологические эффекты передачи сигналов TLR на множественных контактах матери и плода могут способствовать возникновению ряда патологий беременности, связанных с дисфункцией плаценты, включая ПЭ, задержку внутриутробного развития и преждевременные роды.

Так, повышение экспрессии TLR4 и TLR9 оказывает супрессивное действие на миграцию клеток трофобласта. Вследствие аберрантной плацентации, плацентарной гипоксии и чрезмерного клеточного апоптоза/некроза могут активироваться TLR7 и TLR8, индуцируя секрецию NF-κB-производных провоспалительных цитокинов и хемокинов [12].

Известно, что регуляторные Т-клетки (Treg) индуцируют иммуносупрессивную микросреду. Передача сигналов TLR8, но не других TLR, напрямую обращала вспять супрессивную функцию, опосредованную nTreg- и γδTreg-клетками [13]. У пациентов с ПЭ наблюдается сниженное количество Treg и увеличение провоспалительных субпопуляций Th1- и Th17-лимфоцитов в периферической крови и в децидуальной оболочке. Снижение количества Treg, в свою очередь, ведет к повышению продукция эндотелина-1 и усилению вазоконстрикции маточных артерий [14]. Агонист TLR-8 ssRNA40 вызывал повышение уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 в плаценте, хориодецидуальной оболочке и амнионе [15].

NOD1 способствует воспалению на границе между матерью и плодом при нормальной беременности и ПЭ и играет важную роль в прямом взаимодействии матери и плода [16]. Известно, что децидуальные стромальные клетки (ДСК) регулируют инвазию трофобласта с помощью еще не раскрытого полностью механизма. NOD1 может влиять на взаимодействие ДСК-трофобласт.

Показано, что ИЛ-8, продуцируемый ДСК, может играть роль в повышении инвазивности клеток трофобласта в децидуальную оболочку через NOD1/JNK-путь [17], а экспрессия NLRP3 была выше в миометрии после экспериментального воздействия провоспалительными цитокинами ФНОα и ИЛ-1β [18].

Мы отметили повышение экспрессии NOD1 в эндотелии сосудов при умеренной ПЭ относительно показателей групп сравнения и тяжелой ПЭ. Вероятно, NOD1-опосредованное воспаление при нормальной беременности регулируется локально, в то время как при ПЭ можно предположить, что воспалительная регуляция имеет более распространенный характер. Эта гипотеза является результатом изучения тяжелых фенотипов ПЭ [16]. Парадоксальное снижение экспрессии NOD1 в ФБК при тяжелой ПЭ относительно показателей группы сравнения, вероятно, обусловливает более выраженное нарушение трофобластической инвазии.

Передача сигналов врожденного иммунитета, опосредованная RLR (в том числе RIG-1), играет критическую роль в ядерном перепрограммировании, способствует активации стволовых клеток и регенерации тканей [19]. В нашем исследовании при тяжелой ПЭ выявлено значимое снижение экспрессии RIG-1 в миоцитах, эндотелии и ФБК относительно групп сравнения и умеренной ПЭ. Показано, что нокдаун гена, кодирующего iPS-1, общий адапторный белок для семейства RLR, существенно снижает ядерное перепрограммирование, индуцированное мРНК, кодирующими Oct-4, Sox2 и др. К.А. Артемьева и соавт. показали, что дефицит маркеров полипотентных/стволовых клеток Oct-4 в миометрии сопутствует спонтанным и иммунозависимым абортам у мышей [20]. Нарушение активности стволовых клеток в плаценте определяет более высокую уязвимость и сниженную регенерационную способность плацентарных тканей [21].

ПРР участвуют в защите плода от вирусов, бактерий и паразитов [22], запуская выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов в плаценте. В то же время передача сигналов ПРР может инициировать гибель клеток трофобласта, приводя к таким осложнениям, как ПЭ и невынашивание беременности [23]. Дальнейшее выяснение этой двойной роли ПРР может пролить свет на механизмы, которые защищают плод от инфекций, а также способствовать раскрытию патогенетических механизмов осложнений беременности.

Заключение

Таким образом, при умеренной ПЭ отмечается усиление экспрессии ZBP-1 в ФБК и эндотелии и NOD-1 в эндотелии относительно группы сравнения. Тяжелая ПЭ, в свою очередь, в отличие от умеренной, характеризовалась низкой экспрессией RIG-1 в эндотелии и ФБК, пониженной экспрессией NOD1 и усиленной экспрессией TLR8 в эндотелии сосудов. Сигналы от PRR в структурах трофобласта могут приводить к повреждению окружающих тканей, вызывая осложнения беременности, связанные с плацентарным воспалением. Впервые мы показали, что эти изменения затрагивают не только трофобласт и децидуальную оболочку, но и миометрий, что дает новое понимание патогенеза ПЭ. Существующие при ПЭ изменения распределения ПРР в миометрии, вероятно, могут обусловливать течение и прогрессирование этого заболевания: способствовать снижению уровня локального воспаления, необходимого для успешной инвазии трофобласта; уменьшению супрессивной активности Treg, приводящему в том числе к усилению вазоконстрикции; нарушению регенеративных механизмов в матке и плаценте и к увеличению клеточной гибели. Полученные данные требуют дальнейших, более углубленных исследований с участием больших групп пациенток. Изучение механизмов распознавания образов, опосредованных ПРР, в частности, возможной активации "молчащих" в физиологических условиях структурных генов, поможет прояснить сигнальные пути и механизмы этого заболевания и предоставить информацию для разработки новых методов его лечения.

Литература

1. Magee L.A., Singer J., Lee T., Rey E., Asztalos E., Hutton E., Helewa M., Logan A.G., Ganzevoort W., Welch R., Thornton J.G., Woo Kinshella M.L., Green M., Tsigas E., von Dadelszen P. CHIPS Study Group. The impact of pre-eclampsia definitions on the identification of adverse outcome risk in hypertensive pregnancy - analyses from the CHIPS trial (Control of Hypertension in Pregnancy Study). BJOG. 2021; 128 (8): 1373-82. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16602

2. Natenzon A., McFadden P., DaSilva-Arnold S.C., Zamudio S., Illsley N.P. Diminished trophoblast differentiation in early onset preeclampsia. Placenta. 2022; 120: 25-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.02.004

3. Michalczyk M., Celewicz A., Celewicz M., Woźniakowska-Gondek P., Rzepka R. The role of inflammation in the pathogenesis

of preeclampsia. Mediators Inflamm. 2020; 2020: 3864941. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/3864941

4. Koga K., Izumi G., Mor G., Fujii T., Osuga Y. Toll-like receptors at the maternal-fetal interface in normal pregnancy and pregnancy complications. Am J Reprod Immunol. 2014; 72 (2): 192-205. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12258

5. Ilekis J.V., Tsilou E., Fisher S., Abrahams V.M., Soares M.J., Cross J.C., Zamudio S., Illsley N.P., Myatt L., Colvis C., Costantine M.M., Haas D.M., Sadovsky Y., Weiner C., Rytting E., Bidwell G. Placental origins of adverse pregnancy outcomes: potential molecular targets: an executive workshop summary of the Eunice Kennedy Shriver national institute of child health and human development. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215 (1 Suppl): S1-S46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.03.001

6. Chatterjee P., Weaver L.E., Doersch K.M., Kopriva S.E., Chiasson V.L., Allen S.J., Narayanan A.M., Young K.J., Jones K.A., Kuehl T.J., Mitchell B.M. Placental Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 7/8 activation contributes to preeclampsia in humans and mice. PLoS One. 2012; 7 (7): e41884. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041884

7. Baev O.R., Karapetian A.O., Nizyaeva N.V., Sadekova А.А., Krasniy A.M. Content of free fetal DNA in maternal blood and expression of DNA recognition receptors ZBP-1 in placental tissue in preeclampsia and preterm labor. Bull. Exp. Biol. Med. 2019; 168 (1): 145-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-019-04665-z

8. Kenny L.C., Kell D.B. Immunological tolerance, pregnancy, and preeclampsia: the roles of semen microbes and the father. Front. Med. (Lausanne). 2018; 4: 239. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2017.00239

9. Матвеева Д.К., Андреева Е.Р., Новиков Н.Н., Пустовой В.И., Буравкова Л.Б. Структурная организация и состав внеклеточного матрикса мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при различном уровне содержания кислорода in vitro. Клин. эксп. морфология. 2020; 9 (1): 57-63. DOI: https://doi.org/10.31088/CEM2020.9.1.57-63

10. Du X.K., Ge W.Y., Jing R., Pan L.H. Necroptosis in pulmonary macrophages mediates lipopolysaccharide-induced lung inflammatory injury by activating ZBP-1. Int. Immunopharmacol. 2019; 77: 105944. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105944

11. Schust D.J., Bonney E.A., Sugimoto J., Ezashi T., Roberts R.M., Choi S., Zhou J. The immunology of syncytialized trophoblast. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (4): 1767. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22041767

12. Afkham A., Eghbal-Fard S., Heydarlou H., Azizi R., Aghebati-Maleki .L, Yousefi M. Toll-like receptors signaling network in pre-eclampsia: An updated review. J. Cell Physiol. 2019; 234 (3): 2229-40. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.27189

13. Liu X., Li L., Peng G. TLR8 reprograms human Treg metabolism and function. Aging (Albany NY). 2019; 11 (17): 6614-5. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102223

14. Opichka M.A., Rappelt M.W., Gutterman D.D., Grobe J.L., McIntosh J.J. Vascular dysfunction in preeclampsia. Cells. 2021; 10 (11): 3055. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10113055

15. Bryant A.H., Menzies G.E., Scott L.M., Spencer-Harty S., Davies L.B., Smith R.A., Jones R.H., Thornton C.A. Human gestation-associated tissues express functional cytosolic nucleic acid sensing pattern recognition receptors. Clin. Exp. Immunol. 2017; 189 (1): 36-46. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.12960

16. Rakner J.J., Silva G.B., Mundal S.B., Thaning A.J., Elschot M., Ostrop J., Thomsen L.C.V., Bjørge L., Gierman L.M., Iversen A.C. Decidual and placental NOD1 is associated with inflammation in normal and preeclamptic pregnancies. Placenta. 2021; 105: 23-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2021.01.014

17. Ryu B.J., Han J.W., Kim R.H., Yun S., Kim T.H., Hur S.E., Kim C.J., Lee S.K. Activation of NOD-1/JNK/IL-8 signal axis in decidual stromal cells facilitates trophoblast invasion. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78 (2). DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12672

18. Lim R., Lappas M. NOD-like receptor pyrin domain-containing-3 (NLRP3) regulates inflammation-induced pro-labor mediators in human myometrial cells. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79 (4): e12825. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.12825

19. Kopeina G.S., Zamarev A.V., Zhivotovsky B.D., Lavric I.N. Programmed necrosis and tissue regeneration. Genes Cells. 2018; 13 (2): 35-8. DOI: https://dx.doi.org/10.23868/201808017

20. Artem’eva K.A., Stepanova I.I., Bogdanova I.M., Boltovskaya M.N., Yaglova N.V., Obernikhin S.V., Ponomarenko E.A. Сhanges in the expression of pluripotency factor OCT-4 and intensity of apoptosis in the uterus during spontaneous and immune-dependent abortions in mice. Bull. Exp. Biol. Med. 2022; 172 (6): 765-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-022-05474-7

21. Sayed N., Ospino F., Himmati F., Lee J., Chanda P., Mocarski E.S., Cooke J.P. Retinoic acid inducible gene 1 protein (RIG1)-like receptor pathway is required for efficient nuclear reprogramming. Stem Cells. 2017; 35 (5): 1197-207. DOI: https://doi.org/10.1002/stem.2607

22. Муругина Н.Е., Будихина А.С., Максимчик П.В., Дагиль Ю.А., Балясова Л.С., Муругин В.В., Чкадуа Г.З., Пинегин Б. В., Пащенков М.В. Синергическое взаимодействие рецепторов NOD1 и TLR4 врожденного иммунитета: транскрипционные и метаболические аспекты. Иммунология. 2019; 40 (2): 9-16. DOI: https://doi.org/10.2411/0206-4952-2019-12002

23. Motomura K., Hara M., Ito I., Morita H., Matsumoto K. Roles of human trophoblasts’ pattern recognition receptors in host defense and pregnancy complications. J. Reprod. Immunol. 2023; 156: 103811. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2023.103811

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)