Иммунные изменения в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите

• Зиядуллаев Шухрат Худайбердиевич
• Худайбердиев Шавкат Шухратович
• Арипова Тамара Уктамовна
• Ризаев Жасур Алимджанович
• Камалов Зайнитдин Сайфитдинович
• Султонов Илхомжон И.
• Пардаев Баходир Б.
• Ким Антонина Амуровна

Резюме

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, тесно связанное с пролиферацией синовиальной ткани, образованием паннуса в мелких суставах, таких как суставы кисти, запястья и стопы, разрушением хряща и системными осложнениями, такими как легочные, сердечно-сосудистые, неврологические и скелетно-мышечные поражения, глюкокортикоид-индуцированный остеопороз и инфекции. Важное значение для подтверждения диагноза и определения местной активности придается исследованию синовиальной жидкости. В настоящее время достигнуто глубокое понимание патологического процесса в суставе при РА, характеризующееся изменением аутореактивных CD4⁺-Т- и В-клеток, макрофагов, воспалительных цитокинов, хемокинов и аутоантител, хотя многое еще предстоит изучить. В этой статье представлен обновленный обзор патогенеза РА, открывающий еще больше терапевтических мишеней для воздействия на внутрисуставной патологический процесс.

Ключевые слова:ревматоидный артрит (РА); синовиальная жидкость; Т-клетки; В-клетки; врожденный иммунитет; структурные повреждения

Введение

Ревматоидный артрит (РА) - это аутоиммунное и связанное с воспалением заболевание, при котором иммунная система ошибочно атакует здоровые клетки в организме человека, вызывая воспаление в пораженных участках. В первую очередь РА поражает суставы, часто сразу несколько. Руки, запястья и колени наиболее часто поражаются при РА. В результате слизистая оболочка сустава воспаляется, вызывая повреждение тканей. Это повреждение ткани может привести к хронической или длительной боли, неустойчивости и деформации. Кроме того, в различные стадии РА изменяются иммунологические показатели синовиальной жидкости.

Клетки врожденной иммунной системы, такие как макрофаги, дендритные клетки (ДК) и естественные клетки-киллеры (НК), а также клетки адаптивной иммунной системы, такие как Т-лимфоциты (Т-клетки) и В-лимфоциты (В-клетки), участвуют в патогенезе РА [1]. Выраженность воспалительного процесса можно оценить по Т-клеткам [2], макрофагам, ДК и НК синовиальной жидкости [2-4]. В обзоре рассмотрены основные иммунологические показатели суставной жидкости при РА.

Т-клетки при ревматоидном артрите

При РА Т-клетки инфильтрируют синовиальную оболочку. Они активируют макрофаги и синовиальные фибробласты, превращая их в тканеразрушающие эффекторные клетки. Th17-клетки представляют собой субпопуляцию провоспалительных Т-хелперных клеток, определяемых их продукцией интерлейкина(ИЛ)-17. В синовиальной среде присутствует много Т-клеток, но их точная функциональная роль до сих пор неизвестна [3-6]. Недавние исследования показали решающую роль Th17-клеток при РА, поскольку цитокины, продуцируемые этими клетками (ИЛ-17, ГМ-КСФ, ИЛ-22), необходимы при синовиальном воспалении и влияют на активацию нейтрофилов. Повышенное содержание Th17-клеток и повышенный уровень ИЛ-17 постоянно обнаруживаются в сыворотке пациентов с РА по сравнению со здоровыми людьми [7]. ИЛ-17 (также известный как ИЛ-17A), является характерным цитокином Th17-клеток. Он связан с патогенезом нескольких аутоиммунных заболеваний, включая РА. При РА Т-клетки мигрируют из кровотока в синовиальную ткань, взаимодействуя с эндотелиальными клетками, которые выстилают синовиальные посткапиллярные венулы. Селектины, интегрины и хемокины играют существенную роль в инвазии клеток крови в синовиальную ткань и, следовательно, в интенсивности воспалительного ответа на этой стадии [8].

Исследования показывают, что Treg у пациентов с РА локально теряют свою супрессорную способность в синовиальной жидкости, в то время как Treg в периферической крови сохраняют свои супрессорные свойства. В патогенезе РА также участвуют субпопуляции Т-хелперов Th9, Th22, Tfh.

Th9-клетки представляют собой недавно идентифицированную субпопуляцию хелперных CD4⁺-Т-клеток, которые характеризуются продукцией ИЛ-9. Они вносят вклад в патогенез РА, способствуя системному воспалению, а также стимулируя дифференцировку и пролиферацию различных типов иммунных клеток [2]. Клетки Th9 продуцируют несколько воспалительных цитокинов, преимущественно ИЛ-9, что приводит к рекрутированию и активации других иммунных клеток, включая нейтрофилы, тучные клетки и эозинофилы [4].

Th22-клетки, которые представляют собой другую субпопуляцию CD4⁺-Т-клеток, продуцируют ИЛ-22. Эти клетки участвуют в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний, в том числе РА. ИЛ-22 способствует продукции цитокинов, таких как ИЛ-17A и фактор некроза опухоли α (ФНОα); оба вовлечены в патогенез РА [5, 9]. Th22-клетки также способствуют дифференцировке и активации фибробластоподобных синовиоцитов, что приводит к воспалению и разрушению суставов. Следовательно, уникальное участие Th9- и Th22-клеток в патогенезе РА открывает новые возможности для терапевтических вмешательств. Предполагается, что целевое воздействие на эти субпопуляции Т-клеток даст возможность изменения течения заболевания путем контроля воспалительной реакции.

Наличие аутоантител при РА явно ставит адаптивный иммунитет в центр патогенеза. У пациентов с РА обнаруживается несколько антител, включая антитела к ревматоидному фактору (РФ) и аутоантитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП), а также регуляторный РФ (regRF).

РФ представляет собой аутоантитело, нацеленное на Fc-фрагмент иммуноглобулина G. АЦЦП представляет собой семейство антител с перекрывающимися специфичностями. Эти антитела распознают ряд цитруллинированных белков, в том числе филаггрин, фибриноген, виментин, коллаген II типа, энолаза и гистоны.

Уровни РФ и АЦЦП в крови регулярно проверяют в качестве диагностического теста на РА. Более того, при активации РА CD4⁺-Т-клетки взаимодействуют с молекулами главного комплекса гистосовместимости II (MHC-II), а также с костимулирующими молекулами, такими как CD28, которые экспрессируются антиген-презентирующими клетками. Это взаимодействие приводит к активации PI3K-сигнального пути, ведущего к пролиферации Т-хелперов. Впоследствии это приводит к антигенной активации наивных CD8⁺-Т-клеток, что способствует воспалению [9] и играет решающую роль в прогрессировании РА [6].

Наивные CD4⁺-Т-клетки (Th0) дифференцируются в направлении Th1-клеток. Th1-клетки секретируют провоспалительные цитокины, такие как ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНОα [10]. Эти цитокины опосредуют провоспалительное и повреждающее действие клеток иммунной системы при синовите, связанном с РА. Также наивные CD4⁺-клетки (Th0) дифференцируются в направлении Th2-клеток, которые секретируют ИЛ-4 и ИЛ-5, активируют В-клетки и играют центральную роль в переключении изотипа иммуноглобулинов на IgE [11]. Эти процессы запускают воспаление в синовиальной жидкости, приводя к эрозии хряща.

Бесспорно, Т-клетки играют решающую роль в развитии и прогрессировании РА. Вырабатывая различные цитокины и активируя В-клетки, Th1-, Th2-, Th17-клетки, как упоминалось выше, способствуют повреждению и воспалению суставов у пациентов с РА. Дальнейшие исследования роли Т-клеток при РА могут дать новое представление о потенциальных терапевтических мишенях для этого изнурительного заболевания.

B-клетки при ревматоидном артрите

Хорошо известно, что В-клетки являются важным компонентом адаптивного иммунитета человека, но в случае РА они также служат одной из основных причин возникновения заболевания. Аутореактивные В-клетки продуцируют антитела, которые распознают антигены хозяина и разрушают собственные клетки и ткани [12]. Для активации В-клеток обычно необходимы два сигнала: сигнал от BCR и костимулирующий сигнал. Первый сигнал для активации В-клеток обеспечивает взаимодействие антигена и BCR. Костимулирующий сигнал опосредуют первую очередь рецепторы TLR и CD40 на В-клетках [13]. При РА передача сигналов BCR участвует в развитии аутореактивных В-клеток. CD40L (лиганд CD40) на мембране активированных Т-клеток будет способствовать образованию В-клеток памяти и долгоживущих плазматических клеток. Без костимуляции с участием CD40 или других рецепторов одна только активирующий сигнал через BCR приведет к апоптозу В-клеток. Экспрессия CD40L значительно активируется в Т-клетках при РА, а уровень растворимого CD40L коррелирует с титрами аутоантител и активностью заболевания у пациентов с РА. Передача сигналов через BCR участвует в развитии аутореактивных В-клеток при РА [14]. Мутации гена протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 22 (PTPN22) (rs2476601, 1858C-T, R620W), связанной с передачей сигналов через BCR, ассоциированы с увеличением риска РА [15].

Дисфункция сигнального пути приводит к тому, что Т- и В-клетки останутся неактивированными или погибнут в результате апоптоза [14, 16, 17]. У пациентов с РА фактор активации В-клеток (BAFF) и лиганд А, индуцирующий пролиферацию (APRIL), конститутивно экспрессируются различными клетками (включая нейтрофилы, фолликулярные ДК, макрофаги и фибробластоподобные синовиоциты), а их экспрессия значительно увеличивается при воспалении [18]. BAFF способствует активации и дифференцировке В-клеток по NF-κB-опосредованному пути. Это приводит к продукции аутоантител и провоспалительных цитокинов, что в конечном счете вызывет эрозию и деструкцию кости у пациентов с РА [19]. Имеются данные о том, что ингибирование рецепторов BAFF и APRIL снижает уровень антиколлагенового IgG у мышей с коллаген-индуцированным артритом (CIA), что приводит в уменьшению воспаления в суставах [20].

Локальный синтез цитокинов, таких как ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-12 и ИЛ-21, также оказывает решающее влияние на воспаление и повреждение кости и хряща.

ИЛ-6 продуцируется В-клетками и макрофагами в синовиальной жидкости пациентов с РА [21]. Поскольку ИЛ-6 участвует в стимулировании образования остеокластов, он ассоциирован с повреждением суставов у пациентов с РА. Таким образом, повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови связана с наличием РА [22]. Блокирование ИЛ-6 тоцилизумабом обеспечивала значительное улучшение клинических симптомов у пациентов с РА за счет ингибирования B-клеток памяти (CD19⁺CD27⁺) [23].

ИЛ-21 обеспечивает провоспалительную реакцию, способствуя активации и размножению В-клеток. Блокирование ИЛ-21 будет снижать индуцированную Т-клетками пролиферацию и дифференцировку В-клеток и соответственно уменьшать воспаление.

ФНОα стимулирует высвобождение ИЛ-1 синовиальными фибробластами и макрофагами. При РА ФНОα, ИЛ-1 и RANK-L способствуют активации остеокластов и остеолиз [24].

В-клетки играют важную роль в развитии и прогрессировании РА, продуцируя аутоантитела и провоспалительные цитокины, а также представляя антигены Т-клеткам. Целевое воздействие на В-клетки является эффективным подходом к лечению для уменьшения воспаления, боли и повреждения суставов у пациентов с РА. Текущие исследования биологии В-клеток и роли аутоантител при РА могут привести к разработке более эффективных и целенаправленных методов лечения этого разрушительного заболевания.

Патомеханизм РА достаточно сложен. На рисунке представлена схема развития воспаления при РА, которое индуцируется аутореактивными Th1/Th17-клетками, активированными в лимфатических узлах (ЛУ), где происходит представление пептидов аутоантигена. В пораженном суставе активированные аутореактивные Т-клетки впоследствии активируют макрофаги и фибробласты путем секреции провоспалительных медиаторов ФНОα, ИЛ-17, ИФН-γ и рецепторного активатора лиганда NF-κB (RANK-L). Активированные макрофаги, в свою очередь, секретируют большое количество провоспалительных цитокинов ФНОα, ИЛ-1β и ИЛ-6, которые способствуют установлению и поддержанию воспалительной среды в синовиальной оболочке. Активированные Т-клетки также оказывают помощь аутореактивным В-клеткам, что приводит к выработке АЦЦП и аутоантител к РФ. Эти аутоантитела дополнительно стимулируют воспаление либо за счет прямой активации макрофагов, либо за счет запуска каскада комплемента. Кроме того, RANK-L, продуцируемый активированными фибробластами, способствует дифференцировке остеокластов из макрофагов. Помимо матриксных металлопротеиназ (ММП), продуцируемых фибробластами, остеокластов и аутоантител, разрушение хряща и эрозию кости в очаге воспаления опосредуют активированные нейтрофилы [25].

Система врожденного иммунитета при ревматоидном артрите

В синовиальной оболочке находится множество эффекторных клеток врожденного иммунитета, включая макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы и НК-клетки. Повышение содержания этих клеток свидетельствует, что они непосредственно участвуют в воспалении суставов и разрушении суставного хряща и кости [26].

Обилие и активация макрофагов в воспаленной синовиальной оболочке в значительной степени коррелируют с тяжестью РА. Макрофаги имеют решающее значение при РА, поскольку они продуцируют цитокины, которые способствуют воспалению и разрушению хрящей и костей - ГМ-КСФ, ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-12, ИЛ-15 и ИЛ-18 [27]. Хотя макрофаги вряд ли могут быть инициаторами РА, они обладают провоспалительными, деструктивными и ремоделирующими свойствами и могут вносить значительный вклад в острую и хроническую фазу заболевания [28].

У пациентов с РА выявлена высокая экспрессия TLRs. У пациентов с РА обнаружена повышенная экспрессия TLR2 и TLR4 в макрофагах синовиальной жидкости по сравнению с макрофагами, дифференцированными in vitro [29]. Макрофаги, выделенные из синовиальной жидкости пациентов с РА, имеют повышенную чувствительность как к пептидогликану, так и к липополисахариду [30].

У пациентов с РА макрофаги взаимодействуют с другими сигнальными воспалительными клетками, вызывая синовит. Функции воспалительных макрофагов могут стимулироваться фиксированными параформальдегидом Т-клетками, а регуляторные взаимодействия этих клеток стимулируют моноциты к продукции металлопротеиназ, ИЛ-1α и ИЛ-1β. Известны случаи, когда при отсутствии костимулирующих цитокинов активированные периферические CD4⁺-Т-клетки, но не покоящиеся CD4⁺-Т-клетки, могли индуцировать продукцию ИЛ-1 моноцитами [31]. Таким образом, взаимодействие Т-клеток с воспалительными макрофагами приведет к синовиту.

Взаимодействие макрофагов с фибробластами приводит к продукции ИЛ-6, ГМ-КСФ и ИЛ-8, что способствует развитию воспаления и повреждения тканей. Исследования показывают, что взаимодействие между фибробластами и макрофагами приводит к деградации хряща in vitro [32]. Вырабатывая провоспалительные цитокины и ферменты, макрофаги способствуют хроническому воспалению и повреждению суставов. Роль макрофагов при РА многогранна, исследователи продолжают изучать новые способы воздействия на эти клетки, чтобы уменьшить воспаление и способствовать выздоровлению пациентов с этим заболеванием.

Тучные клетки (ТК) инфильтрируют синовиальную оболочку и принимают участие в патогенезе РА. Их присутствие в синовиальной оболочке у пациентов с ранним РА было связано с системным воспалением, активностью заболевания и наличием аутоантител. Синовиальные ТК ранее исследовались как потенциальный биомаркер РА. Однако результаты были неубедительны, и точный механизм участия ТК в патогенезе РА до сих пор неизвестен [33].

Недавно проведенные исследования показывают, что при РА активированные ТК секретируют медиаторы, которые стимулируют другие иммунные клетки и синовиоциты в синовиальной оболочке, а также рекрутируют циркулирующие воспалительные клетки [34]. В настоящее время активно изучаются способы воздействия на ТК, чтобы уменьшить воспаление и повреждение суставов у пациентов с РА [33, 34].

Один из подходов заключается в использовании препаратов, которые блокируют рецепторы ТК, отвечающие за их активацию. Другой подход заключается в воздействии на ферменты, которые ТК используют для продукции воспалительных молекул. Таким образом, роль ТК при РА сложна и до конца не изучена. Однако воздействие на эти клетки может быть многообещающей стратегией для уменьшения воспаления и повреждения суставов при РА.

НК-клетки обладают способностью повреждать нормальные клетки или вызывать аутоиммунные заболевания, такие как РА, посредством взаимодействия с другими клетками, такими как ДК, макрофаги и Т-клетки. CD56⁺-НК-клетки сверхпредставлены в воспаленных суставах и продуцируют более высокий уровень ИФН-γ по сравнению с НК-клетками из периферической крови. Предполагают, что НК-клетки, выделенные из суставов пациентов с РА, могут играть важную роль в заболевании. Путем прямого воздействия на остеокласты цитотоксические НК-клетки могут контролировать их патогенную функцию абсорбции кости. Несмотря на увеличение процентного содержания НК-клеток в периферической крови пациентов с РА, цитотоксическая функция этих клеток нарушена и проявляется снижением уровня перфорин-содержащих НК-клеток, а также снижением литической функции каждой клетки [35].

Дендритные клетки были обнаружены в синовиальной оболочке и в суставной жидкости при РА, часто в центре скопления Т-клеток. Они вызывают активацию и пролиферацию аутореактивных, провоспалительных и эффекторных Т-клеток [36]. MHC II, костимулирующие молекулы CD40, CD80 и CD86, молекулы межклеточной адгезии, такие как DC-SIGN, и хемокиновые рецепторы, такие как CCR7, экспрессируются ДК [37]. Следовательно, блокирование некоторых функций ДК можно использовать как метод лечения РА.

Структурные повреждения при ревматоидном артрите

Для выявления структурных повреждений при РА, таких как эрозии кортикального слоя кости, сужение суставной щели и периартикулярный остеопороз, используется традиционная рентгенография. Визуализация однозначно показала, что у пациентов с РА имеются разрушение суставного хряща и потеря минерального компонента кости.

Повреждение хряща. При РА основным фактором повреждения хряща является гиперплазия синовиальной оболочки. У пациентов с РА экстенсивная продукция синовиальных фибробластов (RASF) приводит к образованию гиперпластической синовиальной оболочки, которая агрессивно разрушает нижележащий хрящ. Таким образом, RASF были идентифицированы как один из важнейших факторов разрушения хряща при РА [38]. Кроме того, фибробластоподобные синовиальные клетки и синтез ММП разрушают сеть коллагена II типа, поэтому биомеханическое повреждение хряща может способствовать деградации костного матрикса. Как показано в некоторых исследованиях [39, 40], хрящ постепенно лишается хондроцитов, которые подвергаются апоптозу при участии синовиальных цитокинов (особенно ИЛ-1 и ИЛ-17А) и реактивных форм азота [39].

Повреждение костей. При РА в первый год болезни эрозия кости происходит из-за длительного воспаления [41-43]. У пациентов с РА ФНОα, а также ИЛ-1 и ИЛ-6 активируют RANK-L, приводя к дифференцировке и активации остеокластов. RANK-L представляет собой основной регулятор образования остеокластов и резорбции кости. Экспрессию RANK-L также можно обнаружить в синовиальных фибробластах и воспалительных клетках, выделенных из синовиальной жидкости пациентов с РА. Она способствует созреванию остеокластов даже в отсутствие остеобластов. Хотя ингибирование RANK-L эффективно останавливает прогрессирование остеолиза при РА, до сих пор нет доказательств в поддержку провоспалительных свойств RANK-L [44]. С другой стороны, RANK-L регулирует взаимодействие Т-клеток с ДК. В экспериментальной модели артрита локальная активация Т-клеток была связана с экспрессией RANK-L и приводило к разрушению суставов [45].

При РА существуют и механические факторы, приводящие к повреждению костей. Места эрозии кости при РА не случайны. На некоторых механически уязвимых участках суставов человека можно увидеть эрозию костей. Радиальные поверхности пальцев более уязвимы при РА, локтевая сторона при этом поражается реже [46-48]. Более того, II и III пястные кости склонны к эрозивным изменениям [49-51]. Структурное повреждение является серьезным осложнением РА, оно может значительно повлиять на качество жизни человека. Ранняя диагностика и лечение базисными противовоспалительными и биологическими препаратами, а также изменение образа жизни могут замедлить или остановить прогрессирование повреждения суставов и улучшить исходы у пациентов с этим хроническим иммуновоспалительным заболеванием.

Заключение

В современном мире заболеваемость аутоиммунными заболеваниями увеличивается. Одним из широко распространенных аутоиммунных заболеваний является РА - хроническое воспалительное заболевание, поражающее не только суставы, но и наносящее вред различным системам организма, включая кожу, глаза, легкие, сердце и кровеносные сосуды. Точный патогенетический механизм РА до сих пор неизвестен и активно изучается.

Считается, что Т-клетки играют ключевую роль в развитии заболевания. При РА Т-клетки активируются и мигрируют в суставы, где высвобождают провоспалительные цитокины и другие молекулы, способствующие повреждению суставов. Также нельзя упускать из виду другие иммунные клетки, включая В-лимфоциты, ДК и ТК, играющие важную роль в прогрессировании заболевания.

Необходимо понять факторы, вызывающие потерю толерантности к собственным антигенам и определяющие локализацию воспаления. Понимая роль различных иммунных клеток в заболевании, исследователи и клиницисты смогут разрабатывать новые методы лечения, нацеленные на иммуноциты и уменьшающие воспаление и повреждение суставов у пациентов с РА.

Литература

1. Волков М.Ю. Роль Toll-подобных рецепторов и их эндогенных лигандов в патогенезе ревматоидного артрита (обзор литературы). Научно-практическая ревматология. 2016; 54 (1): 78-85. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-78-85

2. Гудима Г.О., Хаитов Р.М., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Молекулярно-иммунологические аспекты диагностики, профилактики и лечения коронавирусной инфекции. Иммунология. 2021; 42 (3): 198-210. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-3-198-210

3. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (3): 277-94. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-277-294

4. Гущин И.С. Самоограничение и разрешение аллергического процесса. Иммунология. 2020; 41 (6): 557-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-6-557-580

5. Mellado M., Martinez-Munoz L., Cascio G., Lucas P., Pablos J.L., Rodríguez-Frade J.M. T cell migration in rheumatoid arthritis. Frontiers in immunology. 2015; 6: 384. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00384

6. Yap H.Y., Tee S.Z., Wong M.M., Chow S.K., Peh S.C, Teow S.Y. Pathogenic role of immune cells in rheumatoid arthritis: implications in clinical treatment and biomarker development. Cells. 2018; 7 (10): 161. DOI: https://doi.org/10.3390/cells7100161

7. Новиков А.А., Александрова Е.Н., Лукина Г.В. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите. Альманах клинической медицины. 2019; 47 (5): 393-9. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-058

8. Sonar S., Lal G. Role of tumor necrosis factor superfamily in neuroinflammation and autoimmunity. Frontiers in immunology. 2015; 6: 364. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00364

9. Williams M.A., Bevan M.J. Effector and memory CTL differentiation. Annual review of immunology. 2007; 25: 171-92. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548

10. Meednu N., Zhang H., Owen T., Sun W., Wang V., Cistrone C., Rangel-Moreno J., Xing L., Anolik J.H. Production of RANKL by memory B cells: a link between B cells and bone erosion in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatology. 2016; 68 (4): 805-16. DOI: https://doi.org/10.1002/art.39489

11. Schulze-Koops H., Kalden J.R. The balance of Th1/Th2 cytokines in rheumatoid arthritis. Best practice and research. Clinical rheumatology. 2001; 15 (5): 677-91. DOI: https://doi.org/10.1053/berh.2001.0187

12. Bugatti S., Vitolo B., Caporali R., Montecucco C., Manzo A. B cells in rheumatoid arthritis: from pathogenic players to disease biomarkers. BioMed research international. 2014; 2014: 681678. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/681678

13. Wu F., Gao J., Kang J., Wang X., Niu Q., Liu J., Zhang L. B cells in rheumatoid arthritis-pathogenic mechanisms and treatment prospects. Frontiers in Immunology. 2021; 12: 750753. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.750753

14. Wardemann H., Nussenzweig M.C. B-cell self-tolerance in humans. Advances in immunology. 2007; 95: 83-110. DOI: https://doi.org/10.1016/S0065-2776(07)95003-8

15. Abbasifard M., Imani D., Bagheri-Hosseinabadi Z. PTPN22 gene polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis (RA): Updated systematic review and meta-analysis. J Gene Med. 2020; 22 (9): e3204. DOI: https://doi.org/10.1002/jgm.3204

16. Ehrenstein M.R., Evans J.G., Singh A., Moore S., Warnes G., Isenberg D.A., Mauri C. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFα therapy. Journal of Experimental Medicine. 2004; 200 (3): 277-85. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20040165

17. Rapetti L., Chavele K.M., Evans C.M., Ehrenstein M.R. B cell resistance to Fas-mediated apoptosis contributes to their ineffective control by regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2015; 74 (1): 294-302. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204049

18. Moura R.A., Cascao R., Perpétuo I., Canhao H., Vieira-Sousa E., Mourao A.F., Rodrigues A.M., Polido-Pereira J., Queiroz M.V., Rosario H.S., Souto-Carneiro M.M. Cytokine pattern in very early rheumatoid arthritis favours B-cell activation and survival. Rheumatology. 2011; 50 (2): 278-82. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keq338

19. Zhang L.L., Xiao H., Zhang F., Wu Y.J., Shu J.L., Li Y., Tai Y., Xu S.Q., Xu J.H., Wei W. BAFF, involved in B cell activation through the NF-κB pathway, is related to disease activity and bone destruction in rheumatoid arthritis. Acta Pharmacologica Sinica. 2021; 42 (10): 1665-75. DOI: https://doi.org/10.1038/s41401-020-00582-4

20. Wu H., Su S., Wu Y., Wu Y., Zhang Z., Chen Q. Nanoparticle-facilitated delivery of BAFF-R siRNA for B cell intervention and rheumatoid arthritis therapy. International Immunopharmacology. 2020; 88: 106933. DOI: https://doi.org/10.1038/s41401-020-00582-4

21. Arkatkar T., Du S.W., Jacobs H.M., Dam E.M., Hou B., Buckner J.H., Rawlings D.J., Jackson S.W. B cell-derived IL-6 initiates spontaneous germinal center formation during systemic autoimmunity. Journal of Experimental Medicine. 2017; 214 (11): 3207-17. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20170580

22. Wu Q., Zhou X., Huang D., Ji Y., Kang F. IL-6 enhances osteocyte-mediated osteoclastogenesis by promoting JAK2 and RANKL activity in vitro. Cellular Physiology and Biochemistry. 2017; 41 (4): 1360-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000465455

23. Scott L.J. Tocilizumab: a review in rheumatoid arthritis. Drugs. 2017; 77: 1865-79. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-017-0829-7

24. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины. Тер. архив. 2012; 84 (5): 5-9. DOI: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31007

25. Lin Y.J., Anzaghe M., Schülke S. Update on the pathomechanism, diagnosis, and treatment options for rheumatoid arthritis. Cells. 2020; 9 (4): 880-922. DOI: https://doi:10.3390/cells9040880

26. Edilova M.I., Akram A., Abdul-Sater A.A. Innate immunity drives pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biomedical journal. 2021; 44 (2): 172-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.06.010

27. Bresnihan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. The Journal of rheumatology. 1999; 26 (3): 717-9. PMID: 10090189. DOI: https://doi.org/10.1053/berh.1999.0047

28. Kinne R.W., Bräuer R., Stuhlmüller B., Palombo-Kinne E., Burmester G.R. Macrophages in rheumatoid arthritis. Arthritis Research. 2000; 2 (3): 1-4. DOI: https://doi.org/10.1186/ar86

29. Huang Q., Ma Y., Adebayo A., Pope R.M. Increased macrophage activation mediated through toll-like receptors in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology. 2007; 56 (7): 2192-201. DOI: https://doi.org/10.1002/art.22707

30. Wagner Jr D.H., Stout R.D., Suttles J. Role of the CD40-CD40 ligand interaction in CD4+ T cell contact-dependent activation of monocyte interleukin-1 synthesis. European journal of immunology. 1994; 24 (12): 3148-54. DOI: https://doi.org/10.1002/eji.1830241235

31. Scott B.B., Weisbrot L.M., Greenwood J.D., Bogoch E.R., Paige C.J., Keystone E.C. Rheumatoid arthritis synovial fibroblast and U937 macrophage/monocyte cell line interaction in cartilage degradation. Arthritis and rheumatism. 1997; 40 (3): 490-98. DOI: https://doi.org/10.1002/art.1780400315

32. Rivellese F., Nerviani A., Rossi F.W., Marone G., Matucci-Cerinic M., de Paulis A., Pitzalis C. Mast cells in rheumatoid arthritis: Friends or foes? Autoimmunity reviews. 2017; 16: 557-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.04.001

33. Min H.K., Kim K.W., Lee S.H., Kim H.R. Roles of mast cells in rheumatoid arthritis. The Korean journal of internal medicine. 2020; 35 (1): 12. DOI: https://doi.org/10.3904/kjim.2019.271

34. Fathollahi A., Samimi L.N., Akhlaghi M., Jamshidi A., Mahmoudi M., Farhadi E. The role of NK cells in rheumatoid arthritis. Inflammation Research. 2021; 70 (10-12): 1063-73. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-021-01504-8

35. Yu M.B., Langridge W.H. The function of myeloid dendritic cells in rheumatoid arthritis. Rheumatology International. 2017; 37: 1043-51. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-017-3671-z

36. Жебрун Д.А., Маслянский А.Л., Титов А.Г., Патрухин А.П., Костарева А.А. и др. Содержание хемокинов, регулирующих ангиогенез, в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2015; 53 (1): 58-62. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-58-62

37. Huber L.C., Distler O., Tarner I., Gay R.E., Gay S., Pap T. Synovial fibroblasts: key players in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2006; 45 (6): 669-75. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kel065

38. Park J.S., Lee D., Yang S., Jeong H.Y., Na H.S., Cho K.H., Choi J., Koo H., Cho M.L., Park S.H. Methotrexate-loaded nanoparticles ameliorate experimental model of autoimmune arthritis by regulating the balance of interleukin-17-producing T cells and regulatory T cells. Journal of Translational Medicine. 2022; 20 (1): 85. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-022-03267-0

39. Щендригин И.Н., Тимченко Л.Д., Ржепаковский И.В., Аванесян С.С., Сизоненко М.Н., Гримм В.-Д., Поветкин С.Н., Писков С.И. 2022; 14 (6): 42-52. DOI: https://doi.org/10.17691/stm2022.14.6.05

40. Andreas K., Lübke C., Häupl T., Dehne T., Morawietz L., Ringe J., Kaps C., Sittinger M. Key regulatory molecules of cartilage destruction in rheumatoid arthritis: an in vitro study. Arthritis research and therapy. 2008; 10 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.1186/ar2358

41. Peng X., Zhang H., Xin P., Bai G., Ge Y., Cai M., Wang R., Fan Y., Pang Z. Synovial calprotectin for the diagnosis of periprosthetic joint infection: a diagnostic meta-analysis. Journal of Orthopaedic Surgery and Research. 2022; 17 (1): 2. DOI: https://doi.org/10.1186/s13018-021-02746-2

42. Lei S., Li Z., Zhang X., Zhou S. Efficacy and safety of progressively reducing biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis in persistent remission: a study protocol for a non-inferiority randomized, controlled, single-blind trial. Trials. 2022; 23 (1): 600. DOI: https://doi.org/10.1186/s13063-022-06543-y

43. Van der Heijde D.M. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. British journal of rheumatology. 1995; 34 (2): 74-8. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/XXXIV.suppl_2.74

44. Zeng X., Liu J., Liu X., Wu L., Liu Y., Liao X., Liu H., Hu J., Lu X., Chen L., Xu J. Efficacy and safety of HLX01 in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: a phase 3 study. Arthritis Research and Therapy. 2022; 24 (1): 136. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-022-02821-x

45. Матвеева Е.Л., Чепелева М.В., Спиркина Е.С., Гасанова А.Г., Чегуров О.К., Кузнецова Е.И. Концентрация цитокинов и профиль пероксидации в синовиальной жидкости суставов у пациентов с остеоартрозом, сопровождающимся дефектами суставных поверхностей. Гений ортопедии. 2018; 24 (4): 474-7. DOI: https://doi.org/10.18019/1028-4427-2018-24-4-474-477

46. Stach C.M., Bäuerle M., Englbrecht M., Kronke G., Engelke K., Manger B., Schett G. Periarticular bone structure in rheumatoid arthritis patients and healthy individuals assessed by high-resolution computed tomography. Arthritis and rheumatism. 2010; 62 (2): 330-9. DOI: https://doi.org/10.1002/art.27252

47. Хатамов Х.М., Суяров А.А., Зиядуллаев Ш.Х., Киреев В.В., Мухторов Ш.М., Алимжанова Л.И. Специфическая активность новой противоаллергической мази при лечении контактного аллергического дерматита. Международный журнал фармацевтических исследований. 2020; 12 (2): 211-4. DOI: https://doi.org/10.31838/ijpr/2020.12.02.0029

48. Сизякина Л.П., Харитонова М.В. Характеристика В2-лимфоцитов у пациентов с серопозитивным ревматоидным артритом суставной формы. Иммунология. 2017; 38 (4): 222-8. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-226-228

49. McGonagle D., Tan A.L., Møller Døhn U., ØStergaard M., Benjamin M. Microanatomic studies to define predictive factors for the topography of periarticular erosion formation in inflammatory arthritis. Arthritis and Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology. 2009; 60 (4): 1042-51. DOI: https://doi.org/10.1002/art.24417

50. Хатамов Х.М., Суяров А.А., Киреев В.В., Зиядуллаев Ш.Х., Мухторов Ш.М., Алимжанова Л.И. Эффективность густого экстракта суммы флавоноидов в виде мази при лечении контактного аллергического дерматита в эксперименте. Иммунология. 2020; 41 (3): 269-73. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-269-273

51. Хаитов М.Р., Продеус А.П., Козлов И.Г. Воспаление - друг или враг? Иммунология. 2021; 42 (6): 670-6. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-6-670-676

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)