Патогенез туберкулеза у детей раннего возраста и формирование антиген-специфичного иммунного ответа: переосмысленные уроки истории

• Кудлай Дмитрий Анатольевич

Резюме

В обзоре рассматриваются вопросы патогенеза туберкулеза (ТБ) у детей раннего возраста. Особое внимание уделяется развитию ТБ у детей этого возраста в доантибактериальную эру, поскольку заболевание развивалось естественным путем - без влияния вакцинации и химиотерапии.

Так, большое внимание уделено разбору трагедии, произошедшей в начале 1930 г. в немецком городе Любеке, когда 251 новорожденному ребенку в результате трагической ошибки вместо вакцины БЦЖ троекратно ввели вирулентный штамм микобактерий туберкулеза (МБТ) per os. В результате у них развился ТБ, погибли 77 (30,7 %) детей. Посмертно 72 из них было проведено патологоанатомическое исследование и бактериологический посев материала, который подтвердил наличие вирулентных МБТ, описана картина развития туберкулезного процесса до момента смерти, поскольку дети умирали в разные сроки после введения МБТ, последний умер на 313-й день.

Данные, полученные при вскрытии, до настоящего момента не были оценены и полностью не охарактеризованы. Большой вклад в оценку этих событий внесли P. Donald и соавт., которые исследовали документы, описывающие эти события. Важно отметить, что после этого выжившие дети в течение 12 лет, пока велось наблюдение за ними, не заболели ТБ. Из выживших детей 90 % имели положительные реакции на кожную туберкулиновую пробу, что могло быть реакцией как на введение вирулентных микобактерий, так и, вероятно, вакцинный штамм БЦЖ. Из-за низкой специфичности туберкулиновых проб не удалось определить это достоверно.

Только в настоящее время удалось получить кожные тесты на основе специфичных для МБТ белков ESAT6 и CFP10, которые позволяют дифференцировать эти состояния почти со 100 % специфичностью.

Также приведены данные российских ученых, полученные в период до появления противотуберкулезных препаратов.

В обзоре приводятся современные взгляды на развитие ТБ у детей, начиная с внутриутробного развития, момента рождения, основанные на анализе иммунных механизмов развития ТБ, что особенно важно учитывать при создании новых вакцин против ТБ у детей различных возрастных групп.

Ключевые слова:туберкулез; патогенез; туберкулезная инфекция

Введение

Туберкулез (ТБ) остается заболеванием с самой высокой смертностью в мире среди инфекционных заболеваний. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2021 г. произошло 10,6 млн новых случаев ТБ, в том числе 1,17 млн у детей. Из 1,59 млн смертей в 2021 г. 14 % пришлось на детей в возрасте 0-14 лет [1].

Вопросы выявления, диагностики, лечения и профилактики туберкулезной инфекции в Российской Федерации в настоящее время регулируются нормативно-правовыми документами [2-4]. Особое внимание специалистов уделяется выявлению туберкулезной инфекции у лиц из групп повышенного риска развития заболевания [5-10], к которым относятся дети до 5 лет [4, 11].

В раннем возрасте отмечается высокий риск развития ТБ после заражения, что было описано еще в начале 1920-1930-х гг., в частности русскими врачами [12-15]. Трагической иллюстрацией этого является Любекская катастрофа, которая разыгралась в г. Любеке (Германия) в начале 1930-х гг. в результате ужасных ошибок при проведении вакцинации БЦЖ (BCG). Эта трагедия способствовала фундаментальной переоценке патогенеза ТБ у детей раннего возраста. Результаты оценки были опубликованы в 1935 г. [16]. Однако анатомо-патологические данные и их значимость для понимания патогенеза ТБ и первопричины трагедии до сих пор не получили широкого признания. В 2022 г. P. Donald и соавт. [17] проанализировали первичные источники, документы и публикации тех лет, обеспечив переоценку на современном уровне знаний вопросов патогенеза ТБ, в частности алиментарного путь заражения.

В настоящее время появились статьи, указывающие на необходимость обратиться к публикациям, появившимся в доантибактериальную эру, когда наблюдалась высокая смертность от ТБ, особенно у детей раннего возраста. Патологоанатомические исследования, проводимые в то время, в наши дни позволяют пролить свет на многие вопросы патогенеза как первичного ТБ, так и постпервичного. К сожалению, модели на животных не позволяют воссоздать картину ТБ, характерную для человека, особенно постпервичного ТБ. Возможно, во многом поэтому не удается создать вакцину, которая бы защищала детей и взрослых от легочного ТБ [18].

Массовое заражение туберкулезом детей в результате ошибок в вакцинации

Суть произошедшего такова. 24 июля 1929 г. Управление здравоохранения немецкого города Любек запросило у Института Пастера (Париж, Франция) культуру BCG для вакцинации детей от ТБ. Культура BCG была отправлена - этот штамм ранее уже был использован во Франции в августе 1929 г. для вакцинации 573 младенцев, а также поставлялся в Мексику и Латвию, и нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Создатели вакцины A. Calmette и C. Guerin поддерживали вакцину на глицериново-картофельной среде и использовали жидкую среду Сотона при приготовлении вакцины, в Любеке же во время подготовки вакцины использовали твердые питательные среды. Кроме того, пренебрегая рекомендациями A. Calmette, лаборатория в Любеке использовала две неполностью разделенные зоны в шкафу. Культуры BCG инкубировали в зоне "А", а вирулентный штамм Mycobacterium tuberculosis, выделенный от больного ТБ, инкубировали в зоне "В", где готовили вакцину. Инкубаторы не были заперты. Не было отдельной специально отведенной зоны для восстановления культуры и вакцины. Кроме того, вакцина не подвергалась оценке на животных, подтверждающей отсутствие вирулентности.

Следуя рекомендациям A. Calmette, младенцам должны были ввести по 10 мг вакцины перорально 3 раза в течение 10 дней после рождения.

Кампания по вакцинации началась в конце февраля 1930 г., но трое младенцев были вакцинированы раньше. 12 декабря 1929 г. один младенец получил первые дозы вакцины; позже было установлено, что эти дозы были загрязнены вирулентным штаммом M. tuberculosis, а уже 15 января 1930 г. у него была обнаружена шейная лимфаденопатия, при посеве выявлен вирулентный штамм M. tuberculosis.

Еще два младенца были вакцинированы 30 декабря 1929 г. и 10 февраля 1930 г. 17 апреля 1930 г. умер младенец, привитый за 33 дня до этого. В разрешении на проведение патологоанатомического вскрытия (ПАВ) было отказано. Еще одна смерть наступила 20 апреля 1930 г.

При ПАВ обнаружен обширный ТБ органов дыхания, а также инфильтрация брыжейки. Был диагностирован ТБ легких, так как у матери был ТБ легких. Однако смерть еще двух привитых младенцев 25 и 26 апреля 1930 г., у которых был тяжелый ТБ органов брюшной полости, указала на то, что вакцины, приготовленные в Любеке, вероятно, были загрязнены вирулентным штаммом M. tuberculosis [19]. Когда природа трагедии стала очевидна, противники живой вакцины заявили о восстановлении вирулентности вакцинного штамма [20].

Из 251 получивших прививку 77 (30,7 %) вакцинированных младенцев умерли, но 10 из них от других причин, не от ТБ. ПАВ проводили у 72 (93,5 %) младенцев. Двухлетний мальчик случайно проглотил вакцину, сопровождая свою мать и новорожденного брата на вакцинацию. У него появилась положительная туберкулиновая проба, а позже на рентгенографии брюшной полости были выявлены брыжеечные кальцинаты [21].

Узнав о несчастном случае с вакцинацией, A. Calmette описал все варианты, при которых могло произойти заражение культуры BCG. Значительное число младенцев к тому времени уже были вакцинированы (только во Франции 242 250) без осложнений или возврата к патогенности.

Документация трагедии в Любеке включала запись подробностей о последствиях вероятного заражения 251 новорожденного неопределенным количеством вирулентного штамма M. tuberculosis. Младенцев регулярно оценивали клинически, делали рентгенограммы грудной клетки и брюшной полости, а также документировали чувствительность к туберкулину [17]. Детальные микробиологические исследования, в том числе эксперименты на морских свинках, опровергли возможную реверсию штамма BCG в патогенный штамм М. tuberculosis. Было подтверждено загрязнение некоторых флаконов, содержавших штамм BCG, штаммом М. tuberculosis.

Смертность от заражения туберкулезом

К 14 июля 1930 г. смертность, по-видимому, разделилась на четыре периода. Из 159 младенцев, иммунизированных с 9 декабря 1929 г. по 27 марта 1930 г. и с 8 по 12 апреля 1930 г., 53 (33,3 %) умерли. Примечательно, что c тех пор не зарегистрировано ни одного случая смерти среди 91 младенца, иммунизированного с 28 марта по 7 апреля 1930 г. и с 14 по 25 апреля 1930 г. 6 смертей в конечном итоге произошли в последних группах (6 из 91 младенца), что позволяет предположить, что заражение вакциной происходило даже в относительно безопасные периоды, когда умирало меньше младенцев. Тяжесть заболевания и смерть, по-видимому, были связаны с вероятной дозой вирулентных М. tuberculosis (МБТ), но это трудно подтвердить.

Первая смерть частично привитого младенца в возрасте 5 дней в результате недоношенности произошла 31 марта 1930 г. В апреле 1930 г. шесть младенцев умерли от ТБ. К концу июня 1930 г. умерли 47 младенцев. Интенсивное наблюдение планировалось до 1932-1933 гг. Однако в июле 1930 г. было 16 смертей, а в августе - 8. Впоследствии, согласно одному из самых поразительных наблюдений, сделанных в результате трагедии, уровень младенческой смертности резко снизился; с сентября по декабрь 1930 г. произошло еще шесть смертей, связанных с ТБ.

В течение 5-летнего периода наблюдения после вакцинации не было зарегистрировано дополнительных смертей от ТБ. К концу возраста 3 месяцев произошло 50 % возможных смертей и 87,5 % - к концу возраста 5 месяцев. Рецидивов или новых проявлений ТБ среди выживших не было ни по прошествии года после вакцинации, ни во время публикации окончательного отчета в 1935 г.

В 1942 г. 122 выживших все еще наблюдались, получена достоверная информация еще о восьми детях. В дальнейшем не наблюдалось ни смертей, ни рецидивов, связанных с ТБ [22]. Частота смертельных случаев и число детей в течение 3 лет после трагедии обобщены в таблице.

После внимательного изучения отчетов по патологии и микробиологии число смертей, связанных с ТБ, было пересмотрено с 72 до 67. Из 10 младенцев, умерших не от ТБ, 2 новорожденных умерли от неонатальных осложнений, остальные 8 в результате несчастных случаев, других инфекционных причин или пилороспазма.

Иммунный ответ на заражение, оцененный кожными пробами

В целом, 190 (89,6 %) младенцев имели положительную реакцию на туберкулиновые пробы. Из 22 детей с отрицательными результатами шесть были в группе "6", т. е. не имели никаких клинических признаков заболевания. Интерпретация этих результатов осложняется еще и тем, что пероральная вакцинация BCG приводит к туберкулин-положительному результату, а также может вызвать некроз в тканях лимфатических узлов и первичных очагах с последующей кальцинацией, как и заболевание ТБ, вызванное M. tuberculosis [23, 24].

Дальнейшие планы интенсивного наблюдения впоследствии были отложены. Таким образом, чувствительность туберкулиновых проб составила 89,6 %, а возможно, и выше. Мы абсолютно точно знаем, что дети получили либо вирулентный штамм, либо вакцинный - в обоих случаях должна появиться положительная реакция, однако, учитывая тот факт, что дети не заболели ТБ ни сразу после вакцинации, ни после, можно сделать вывод, что они обладали очень сильным врожденным иммунитетом, что позволило им элиминировать инфекцию, не допустив ее развития, что очень вероятно. Поэтому даже положительной реакции не возникло и оценивать чувствительность пробы следует только у инфицированных. Туберкулиновая проба обладает низкой специфичностью и не позволяет отличить поствакцинальную аллергию от инфицирования вирулентным штаммом M. tuberculosis. В настоящее время кожные пробы, содержащие специфичные для микобактерий туберкулеза белки ESAT6 и CFP10, наряду с высокой чувствительностью обладают почти 100 % специфичностью [25].

О долгосрочных осложнениях не сообщалось, за исключением шести детей с различной степенью глухоты после туберкулезного отита.

Поражение желудочно-кишечного тракта

В современной литературе ТБ кишечника описывается практически только у взрослых как постпервичный ТБ, и он, как правило, сопровождается различными иммуносупрессивными состояниями [26, 27].

Поэтому случай массового заражения ТБ детей через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) особенно важен для понимания патогенеза ТБ в раннем возрасте. Учитывая путь туберкулезной инфекции из ЖКТ, ожидалось, что почти любой участок может иметь первичные очаги. Четырьмя основными участками были тонкая кишка, желудок и пищевод, ротоглотка и легкие; множественные очаги были обычным явлением. В 50 % случаев было две локализации, в 29,9 % - три, в 18,3 % - одна и у 1 младенца (1,7 %) - очаг в каждой из четырех.

Брыжеечные лимфоузлы были поражены у всех 60 младенцев при вскрытии и сопровождались первичными очагами слизистой оболочки у 59 (98,3 %). Эти изменения варьировали от единичных очагов до 70 язв, видимых только микроскопически, и были сосредоточены вблизи илеоцекальных клапанов в пейеровых бляшках. Брыжеечные лимфоузлы часто были значительно увеличены и уже заживали и кальцифицировались вскоре после заражения. Самая ранняя кальцинация отмечается через 140 дней после заражения. Только у 1 ребенка с ограниченными туберкулезными изменениями брыжейки первичных поражений кишечника не обнаружено, несмотря на серийные срезы на 0,75 м кишки.

Было показано, что даже через 44 дня после заражения свежие глубокие язвы кишечной стенки все еще могут быть видны, но фиброзные изменения уже развиваются. У детей старшего возраста, умерших через 91-128 дней после заражения, признаки заживления были частыми, а туберкулезные изменения первичных очагов в кишечной стенке было труднее обнаружить. Первичных очагов дистальнее илеоцекальных клапанов не обнаружено. У детей старшего возраста вторичные язвы слепой или прямой кишки были частыми, но не сопровождались типичными первичными поражениями лимфатических узлов. Пищевод, желудок и двенадцатиперстная кишка ранее считались относительно невосприимчивыми к ТБ и их частое поражение было неожиданным. Двенадцатиперстная кишка оказалась относительно устойчивой к ТБ и первичный очаг присутствовал только у 3 (5,0 %) из 60 младенцев. Однако среди 27 младенцев с туберкулезными поражениями желудка 11 (40,7 %) поражений регионарных лимфоузлов туберкулезной инфекцией были явно первичными. Рвота и кашель, вызывающие разрывы слизистой оболочки, могли способствовать образованию этих очагов. Аналогичным образом, туберкулезное поражение пищевода неожиданно присутствовало у 11 (19,3 %) из 57 младенцев; в 3 случаях поражение регионарных лимфатических узлов подтвердило первичный диагноз. Как и в желудке, эти поражения были связаны с чрезмерными инфекционными дозами и повреждением слизистой оболочки после рвоты и кашля.

Ротоглотка была вторым по распространенности местом первичных очагов. Туберкулезные шейные лимфатические узлы были обнаружены у 52 (89,7 %) из 58 младенцев при детальном патологоанатомическом исследовании. У 6 (11,6 %) были признаки постпервичного ТБ, но у 46 (88,5 %) они были частью первичного комплекса. Наиболее распространенными местами первичных очагов были ротоглоточные миндалины, где туберкулезные изменения наблюдались у 42 (80,7 %) младенцев, и нёбные миндалины с изменениями - у 29 (55,7 %). Изменения были типичны для первичного очага у 26 (50 %) и 22 (75,9 %) младенцев в ротоглоточной и нёбной миндалинах соответственно. В одном случае ядро зуба содержало первичный очаг. Все первичные поражения ротоглотки были язвенными, часто с вовлечением миндалин, но заживление ротоглотки происходило быстро и часто не оставляло макроскопически видимых признаков.

В двух случаях смерть была случайной, а первичные поражения ротоглотки были ограничены небольшими, кальцинированными, глубокими шейными лимфоузлами, обнаруженными только при гистологическом исследовании. Один из этих младенцев умер через 91 день после заражения, у него были обнаружены поражения слизистой оболочки кишечника, но они были видны только при гистологическом исследовании. Однако в брыжеечных узлах присутствовали макроскопические сливающиеся казеозные покрытые фиброзом поражения с рассеянными редкими бугорками в селезенке. Штамм BCG был культивирован из промывных вод желудка. Второй ребенок умер через 498 дней после заражения. Все посевы тканей были отрицательными, поражений кишечной стенки не отмечено, но было обнаружено несколько небольших центрально кальцинированных казеозных брыжеечных узлов.

Желудочно-кишечные осложнения и их последствия, такие как кишечная непроходимость, перфоративный перитонит, кишечное кровотечение и вызванная ими анемия и их последствия, стали причиной смерти у 24 (33,3 %) младенцев. В то время также был не решен вопрос о том, связан ли ТБ ЖКТ с широким распространением инфекции. Этот вопрос также был решен исследованиями в Любеке, которые ясно продемонстрировали способность первичной желудочно-кишечной инфекции M. tuberculosis широко и быстро распространяться.

В более поздние годы экспериментально было установлено, что для развития желудочно-кишечной инфекции требуются огромные повторные инфицирующие дозы у экспериментальных животных по сравнению с очень низкими, часто несколькими МБТ, необходимыми для развития респираторной инфекции [28].

Среди выживших младенцев рентгенограммы брюшной полости через 4 года после вакцинации были доступны у 173 (98,9 %). У 126 (73 %) были кальцинаты, у 40 (31,7 %) они были обширными, а у 86 (68,3 %) - незначительными. Только в двух случаях была видна кальцинация селезенки; кальцинатов печени не было. Несмотря на обширные кальцинаты брюшной полости, среди выживших было мало связанных с этим клинических симптомов.

Случаи туберкулезного менингита

Второй наиболее распространенной причиной смерти у младенцев в Любеке было распространение на мозговые оболочки в виде туберкулезного менингита. Точное знание того, когда произошло заражение среди младенцев Любека, позволило точно определить время между инфекцией и началом туберкулезного менингита и смертью - первые симптомы менингита у 19 детей появились через 70-310 дней после заражения, а смерть наступила через 72-313 дней после заражения.

Из клинических и экспериментальных данных известно, что время от установления туберкулезных поражений до развития казеоза составляет примерно 50-60 дней [29]. Туберкулезный менингит редко встречается у младенцев в возрасте до 2 мес, а у детей старшего возраста предсказуемо возникает примерно через 2-6 мес после инфицирования [30].

У младенцев в Любеке одиночные казеозные поражения головного мозга были обнаружены у пациентов с туберкулезным менингитом и без него. Это говорит о том, что, хотя казеоз является важным элементом в патогенезе туберкулезного менингита, важно то, как расположено казеозное поражение, чтобы обеспечить проникновение микобактерий в спинномозговую жидкость. Также не всегда осознается, что гематогенная диссеминация и милиарный ТБ часто являются затяжными, прерывистыми процессами, как у многих младенцев Любека.

Эти данные точно проясняют продолжительность, в течение которой повторяющиеся волны гематогенной диссеминации создают менингеальный очаг, из которого после возникновения казеоза может развиться туберкулезный менингит. На вскрытии были обнаружены малозаметные одиночные очаги, часто казеозные или окруженные фиброзом или уже с кальцификацией, лежащие в веществе головного мозга, сосудистом сплетении или мозговых оболочках или одновременно на разных стадиях развития или регрессии в нескольких участках. Еще у 15 младенцев были отмечены аналогичные поражения центральной нервной системы, но они не были связаны с развитием менингита. У некоторых из этих младенцев уже развивалась кальцификация внутричерепных поражений.

Среди 19 детей с туберкулезным менингитом частое воспаление в основании мозга и сосудистом сплетении могло бы свидетельствовать о том, что это была основная точка проникновения в спинномозговую жидкость (ликвор), но, несмотря на подавляющий характер этих поражений, одиночные казеозные очаги были более актуальны для патогенеза туберкулезного менингита, а локализация большинства поражений у основания мозга и в сосудистом сплетении определялась потоком ликвора из точки входа инфекции в других локализациях.

Лимфогематогенное распространение инфекции

Основываясь на результатах патологоанатомического исследования, у 72 младенцев был лимфогематогенный ТБ, и он вызвал смерть у 24 (33,3 %) младенцев. 17 (23,6 %) младенцев умерли в результате туберкулезного менингита, а еще у двух был менингит перед смертью, но окончательной причиной смерти были кишечная непроходимость и желудочно-кишечное кровотечение соответственно.

Первая смерть в результате широкого распространения инфекции произошла через 44 дня после заражения, но после 127 дней больше не зарегистрировано ни одного случая смерти, непосредственно связанного с распространением микобактерий.

Была отмечена генерализованная диссеминация M. tuberculosis за пределами первичной очаговой точки входа. При обследовании 54 младенцев на предмет признаков лимфогематогенной диссеминации она была выявлена более чем у 60 % этих младенцев - это лимфатические узлы, селезенка, легкие, печень, костный мозг, головной мозг и его мембраны, а также почки. У меньшинства младенцев были поражены надпочечники, щитовидная железа, кожа, поджелудочная железа и гипофиз. Одновременное вовлечение нескольких органов, включающих более пяти систем, было обычным явлением и значительные различия в очаговых размерах поражений предполагали прерывистые, повторяющиеся волны микобактерий - состояние, которое лучше всего описать как затяжной гематогенный ТБ, хорошо описанный А.И. Каграмановым [30].

Сложные анастомозы с вовлечением всех шейных лимфоузлов и лимфатических сосудов были частыми, что затрудняло идентификацию первичных очагов инфекции. Чаще всего поражались глубокие шейные лимфоузлы, но особенно верхняя группа. Часто поражаемые узлы были двусторонними, независимо от места первичного очага. При вовлечении нижних шейных лимфоузлов часто имелись анастомозы с подмышечными лимфоузлами.

ТБ среднего уха присутствовал у 21 (29,2 %) из 72 младенцев, из них 9 (42,9 %) умерли. Важным потенциальным последствием было поражение каменистой части височной кости (pars petrosa ossis temporalis), приводящее к параличу лицевого нерва. Это было обнаружено на вскрытии у 5 детей с туберкулезным средним отитом и было связано с плохим прогнозом. Из 9 умерших детей с туберкулезным средним отитом 5 умерли в результате диссеминированного ТБ и 4 в результате туберкулезного менингита.

Поражение легких при первичном туберкулезе

Первичный легочный комплекс присутствовал у 15 (20,8 %) из 72 младенцев, а у 5 младенцев было обнаружено более одного очага. В каждом случае присутствовало обширное увеличение грудных лимфатических узлов и наличие казеоза, а в кишечнике и ротоглотке были выявлены регионарные лимфоузлы на сходных стадиях развития ТБ, что свидетельствует об их одновременном поражении. Часто очаг был явно связан с бронхом, а казеозный бронхит вызывал обструкцию. Изредка главные бронхи, а иногда и трахея, сдавливались окружающими лимфоузлами. Жидкая природа инфекционного агента и кормление с ложечки, вероятно, способствовали возникновению многих первичных очагов в легких у этих очень маленьких детей. У 6 младенцев нос был зажат во время введения вакцины; у 4 была рвота после всех 3 доз вакцины. Таким образом, обнаружение у 20 % умерших младенцев первичных поражений легких, связанных с бронхогенной аспирацией проглоченного материала, не вызывает удивления.

У 2 детей развилась поздняя вторичная пневмония с деструкцией легочной ткани, в кавернах находилось содержимое желудка. Желудочно-кишечный застой и рефлюкс или рвота, связанные с перитонитом, кишечной непроходимостью или менингитом, приводящие к аспирации, вероятно, вызвали эти поражения.

Большой интерес представляют рентгенологические данные выживших детей. Среди 173 выживших младенцев только 11 (6,4 %) имели специфические рентгенологические признаки ТБ, характерные для первичного легочного комплекса. В 4 случаях эти изменения были единственной аномальной рентгенологической находкой [21]. В течение первых 6 мес после заражения инфильтраты, вероятно, имевшие незначительные размеры, появились у меньшинства выживших младенцев, но спонтанно регрессировали. Примечательно, что признаки первичного комплекса наблюдались только в первые 2-3 мес жизни или визуализировались при появлении кальцинатов.

Таким образом, заметным результатом исследований в Любеке стали неопровержимые доказательства того, что, несмотря на вероятные высокие инфицирующие дозы МБТ, желудочно-кишечная инфекция, распространяющаяся на легкие, встречалась у меньшинства младенцев (20 % умерших). Изъязвляющиеся казеозные поражения бронхов, а также удушье и рвота в анамнезе во время введения вакцины дополнительно поддерживали бронхиальную аспирационную траекторию в легкие у этих младенцев.

В эти же годы А.И. Каграманов на материале 130 вскрытий детей, умерших от разных причин, обнаружил, что, попадая в организм, МБТ очень быстро распространяются преимущественно в лимфатических узлах, а также в паренхиматозных органах (одинаковое количество раз в шейных и мезентериальных лимфоузлах, реже - в лимфоузлах грудной полости; МБТ чаще обнаруживаются в селезенке, в печени и в легких). МБТ были обнаружены у детей уже на 17-й и на 22-й день после рождения, не оставляя следов в виде специфических туберкулезных изменений в месте проникновения. Начиная с 7-месячного возраста в организме ребенка происходят иммунологические процессы, под влиянием которых МБТ в большинстве случаев так или иначе обезвреживаются [30].

И в настоящее время ТБ остается основной причиной смертности младенцев и детей раннего возраста в сообществах с высокой заболеваемостью ТБ [31]. В этом обзоре подчеркивается актуальность заражения M. tuberculosis у детей раннего возраста. В течение 3 мес после заражения произошло 50 % смертей, через 6 мес - > 90 %, и после этого кризис почти закончился, несмотря на отсутствие химиопрофилактики.

Результаты Любека дают точную оценку времени, в течение которого можно ожидать развития активных, серьезных форм ТБ у очень маленьких детей после заражения, что отмечено и в других публикациях, отражающих ситуацию до появления противотуберкулезных препаратов и до появления антибиотиков [32, 33].

E.M. Lincoln зафиксировала, что среди маленьких детей 58 % смертей произошли в течение 3 мес, 74 % - в течение 6 мес после постановки диагноза и 90 % - в течение года.

M.A. Behr и соавт. обратили внимание на тенденцию к развитию активного ТБ относительно скоро после заражения у детей и взрослых с небольшим количеством последующих случаев [34]. Часто сообщается о риске заболевания ТБ детей до 5 лет, находящихся в тесном контакте со взрослым, больным ТБ. Установлено, что инкубационный период составляет 1-3 мес и наиболее опасным периодом для развития ТБ являются первые 3 мес [35, 36].

Метаанализ показал, что в настоящее время среди 247 контактных детей до 5 лет с положительными результатами пробы Манту или тестов IGRA (анализа на высвобождение ИФН-γ в ответ на специфичные для микобактерий белки), у которых развился ТБ, заболевание проявилось у 238 (96 %) в течение 90 дней после первоначального скрининга. Актуально проведение химиопрофилактики у детей грудного и раннего возраста, контактировавших с больными ТБ легких с бактериовыделением [37].

Современный взгляд на некоторые вопросы патогенеза и иммунологии туберкулеза в раннем детском возрасте

На современном уровне знаний многие вопросы патогенеза и иммунологии ТБ у младенцев стали понятны. Вопросам возрастных особенностей ТБ, начиная с внутриутробного развития ребенка, посвящены серьезные глубокие исследования [38-40].

Было показано, что внутриутробное поддержание иммунной толерантности плода и матери имеет решающее значение для обеспечения доношенной беременности. Сильная реакция иммунного ответа плода и матери по Th1-типу вредна для беременности и связана с преждевременными родами и самопроизвольными абортами [41]. Высокие уровни прогестерона способствуют поляризации иммунитета матери и плода в сторону более толерантного иммунитета по Th2-типу [42]. Рецептор прогестерона (PR) экспрессируется НК-клетками, дендритными клетками, макрофагами и Т-лимфоцитами [43].

Активация PR: а) снижает уровень цитокинов ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-23 [44]; б) снижает микробицидную активность макрофагов, а также снижает продукцию оксида азота (NO) и поляризует макрофаги в альтернативный M2-тип [45]; в) снижает цитотоксичность и продукцию ИФН-γ НК-клетками и CD8-клетками [46]; г) увеличивает экспрессию противовоспалительного транскрипционного фактора FOXP3 в регуляторных Т-клетках (Treg) и снижает выработку ИЛ-17 [47].

Высокое количество Treg в кровообращении плода способствует толерантности плода к материнскому аллоантигену. Это смещение в сторону Th2 и увеличение количества периферических Treg сохраняется в неонатальный период и влияет на реакцию на чужеродный антиген [48]. Ожидается, что этот толерантный фенотип наряду со сниженной антимикробной активностью и нарушенным распознаванием антигена клетками врожденного иммунитета будет способствовать ослаблению гранулематозного контроля внутриклеточной инфекции M. tuberculosis у младенцев, что приведет к высокому риску прогрессирования заболевания и внелегочной диссеминации.

До появления противотуберкулезных препаратов инфицированные младенцы (в возрасте до 12 мес) имели 50 % риск прогрессирования заболевания. Дети в возрасте от 1 года до 2 лет - 20-30 %, дети в возрасте от 3 до 5 лет - 5 %, дети в возрасте от 5 до 10 лет - только 2 %, а дети старшего возраста - риск как у взрослых (5 %) [49].

Если у ребенка разовьется заболевание, то в большинстве случаев болезнь прогрессирует в течение 12 мес после заражения. Таким образом, дети, инфицированные более 1 года назад, имеют меньшую вероятность прогрессирования, чем дети, недавно инфицированные [14, 35, 36, 50].

Хотя дети рождаются с несформированной иммунной системой из-за низкого воздействия антигена внутриутробно, они испытывают быстрое воздействие антигена сразу после рождения. В этот период созревают оба звена иммунной системы - врожденная и приобретенная (адаптивная). Созревание моноцитов и дендритных клеток происходит в течение первого года жизни [51], тогда как функция НК-клеток нормализуется примерно в возрасте 5 лет [52].

Функция НК-клеток также меняется по мере того, как дети достигают подросткового возраста, переключаясь с продукции ИФН-γ на более цитотоксичное [53]. У младенцев снижен Th1-зависимый иммунный ответ и повышен иммунный ответ Th2-типа [54]. Ранние моноциты и дендритные клетки также демонстрируют меньшую полифункциональность в продукции цитокинов [55]. Предполагается, что эта недоразвитая врожденная и адаптивная иммунная система с субоптимальным врожденным клеточно-опосредованным уничтожением патогена и подавлением реакций эффекторных клеток приводит к неблагоприятным исходам после заражения M. tuberculosis, включая широкое распространение инфекции в организме ребенка.

Cистемный обзор и метаанализ, оценивавший риск смерти детей и подростков до 15 лет от ТБ, показал, что смертность от нелеченного ТБ (в эпоху до химиотерапии) составляла 44 % у детей в возрасте до 5 лет, но только 15 % у детей от 5 до 15 лет. Смертность среди пациентов, у которых ТБ был диагностирован и пролечен, составляла < 1 % [56].

Аналогичные данные по смертности в доантибактериальную эру в отсутствии вакцинации БЦЖ приведены российскими учеными. Так, по данным Р.М. Якуб [57], у детей в Москве в 1926-1927 гг. в возрасте 0-4 года смертность составляла 272/100 000, преимущественно от внелегочной локализации ТБ. В 5-9 лет смертность снизилась до 40, к 10-14 годам составила 37 на 100 000. В подростковом возрасте она вновь выросла (64 на 100 000), но была уже значительно меньше, чем в раннем возрасте, при этом преобладали такие причины смерти, как легочный ТБ.

Дефицит антиген-специфического иммунного ответа Th1-типа, который хорошо описан у детей младше 2 лет, вероятно, способствует проявлению местно-прогрессирующего и диссеминированного ТБ в этой возрастной группе [48]. Вакцинация БЦЖ повышает МБТ-специфический клеточный иммунитет, что приводит к снижению заболеваемости диссеминированным туберкулезом [58]. После раннего детства первоначальный гранулематозный контроль инфекции, вероятно, будет эффективным [59].

Возраст 5-10 лет дает уникальное представление об иммунной защите от прогрессирования заболевания ТБ. При инфицировании в этот период реакция хозяина эффективна для сдерживания M. tuberculosis внутри гранулемы, в отличие от детей младшего возраста, у которых чаще развивается диссеминированное заболевание. Кроме того, у детей младшего школьного возраста реже возникает повреждающая ткани воспалительная реакция на M. tuberculosis. У них часто наблюдается локализованная репликация бактерий в легких и у них реже, чем у подростков и молодых людей после полового созревания, развивается деструкция легких. Таким образом, сравнение возрастных иммунологических изменений, которые происходят до, во время и после полового созревания, может выявить иммунологические пути, которые можно направить на обеспечение сбалансированного защитного иммунитета.

Заключение

Осмысление Любекской катастрофы играет значительную роль в выяснении аспектов патогенеза ТБ у детей раннего возраста. Данные, полученные в ходе расследования трагедии, ясно показывают, что первичная легочная инфекция M. tuberculosis не была следствием субклинической, бессимптомной желудочно-кишечной инфекции. Они также указывают точные временные рамки, в течение которых могут возникнуть серьезные последствия первичной инфекции, такие как лимфогематогенная диссеминация и туберкулезный менингит, подчеркивая скорость и частоту, с которой серьезные последствия могут развиваться у инфицированных детей очень раннего возраста без химиопрофилактики.

После анализа результата этой трагедии можно сделать выводы, которые в настоящее время следует переосмыслить уже на уровне современных знаний в области иммунологии. Первичными воротами инфекции может быть ЖКТ. При этом доза инфекции должна быть намного больше, чем при аэрогенном заражении. Распространение инфекции у младенцев идет лимфогематогенным путем, а смерть в основном наступает из-за поражений мозга и его оболочек.

Поражение легких зачастую было вызвано тем, что из ЖКТ в легкие инфекция попадала аспирационным путем, что подтверждается наличием содержимого желудка в кавернах (на это указывали родители и врачи - наличие кашля и рвоты во время вакцинации и при развившемся поражении ЖКТ).

Самозаживление поражений, вызванных ТБ, возможно очень быстрыми темпами - кальцинация первичного очага наступает в течение 3 мес, т. е. наличие кальцинации не может служить показателем позднего выявления заболевания у детей. В некоторых случаях даже при тщательном патологоанатомическом исследовании невозможно было определить, где находятся входные ворота инфекции.

Показана роль врожденного иммунитета - не все дети заболели (хотя трудно определить попавшую в организм дозу микобактерий и соотношение вакцинного и вирулентного штамма), не все даже были инфицированы. Инфицирование вызвало ответную иммунную реакцию в виде положительных туберкулиновых проб у большинства выживших младенцев (почти у 90 %). Но даже при попадании большого количества микобактерий как вирулентного, так и вакцинного штамма ряд младенцев не был даже инфицирован - у них не было положительных туберкулиновых реакций и не было симптомов заболевания, т. е. вероятно произошла элиминация инфекции.

Смерть от ТБ у всех умерших наступила в сроки до 313 дней, в более поздние сроки инфицированные дети от ТБ не умирали.

Длительное наблюдение (в течение 12 лет) показало, что среди получивших иммунизацию вакцинным и (или) вирулентным штаммом сразу после рождения, заболевших ТБ или лиц с рецидивами заболевания не было, что указывает на эффективность иммунизации против тяжелых форм диссеминированного ТБ, однако дети не наблюдались до подросткового возраста, когда наступает период легочного ТБ, от которого вакцина БЦЖ не защищает.

Эта трагедия позволила отследить процесс развития заболевания от момента заражения до смерти при попадании инфекции через ЖКТ, в отличие от исследований, где: а) сложно установить время заражения; б) туберкулиновая проба имеет ограниченную чувствительность и специфичность для диагностики туберкулезной инфекции у детей раннего возраста; в) диагностика ТБ у детей остается сложной задачей.

Разработка эффективной противотуберкулезной вакцины затруднена из-за недостаточного понимания механизмов защитного иммунитета. Учитывая, что проявления заболевания и лежащие в его основе иммунные реакции меняются в разные периоды, подход к индуцированию оптимального вакцинального ответа у маленьких детей может отличаться от подхода, необходимого для подростков и взрослых. Стратегии вакцинации младенцев и детей раннего возраста могут быть направлены либо на предотвращение возникновения инфекции путем активации врожденного иммунитета, либо на стимулирование клеточно-опосредованного иммунитета, который обеспечивает более эффективную защиту от распространения инфекции, чем вакцина БЦЖ.

Стратегии вакцинации подростков могут быть направлены на следующие пути: уничтожение микобактерий до стадии повышенного риска прогрессирования заболевания; усиление сдерживания контроля размножения микобактерий внутри гранулемы; ослабление чрезмерной воспалительной реакции в случае нарушения целостности гранулемы. Возможно, целесообразно ревакцинировать детей до подросткового возраста (вероятнее всего, вакциной другого механизма действия, чем БЦЖ) или обеспечить терапию, направленную на защиту хозяина.

Литература

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2022. World Health Organization, 2022. URL: https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2022

2. Клинические рекомендации "Туберкулез у взрослых" (2024-2025-2026) (15.05.2024) (Утверждены Минздравом РФ). Москва. 2024, 167 с. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/16_3

3. Клинические рекомендации "Туберкулез у детей" (31.05.2022) (Утверждены Минздравом РФ). Москва. 2022, 111 с. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/507_2

4. Клинические рекомендации "Латентная туберкулезная инфекция у детей" (Утверждены рабочей группой профильной комиссии по фтизиопедиатрии Минздрава РФ). Москва. 2024, 76 с. URL: https://roftb.ru/netcat_files/userfiles/KR%20LTI%20u%20detey.pdf

5. Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Кузнецова А.Н., Докторова Н.П., Бородулин Б.Е., Калашникова Е.В. Возможности методики Enzyme-Linked Immunospot Assay (ELISPOT) в проведении противотуберкулезных мероприятий среди ВИЧ-серопозитивных лиц. Иммунология. 2021; 42 (5): 536-44. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-5-536-544

6. Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Кузнецова А.Н., Гладунова Е.П., Калашникова Е.В. Использование технологической платформы ELISPOT в диагностике туберкулезной инфекции у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Иммунология. 2021; 42 (4): 395-402. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-395-402

7. Поддубная Л.В., Шилова Е.П., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Иммунодиагностические тесты в оценке специфической сенсибилизации организма М. tuberculosis у детей в современных эпидемических условиях. Туберкулез и болезни легких. 2021; 99 (11): 47-54. DOI: http://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-11-47-54

8. Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Антигены ESAT-6 и CFP-10 как субстрат биотехнологической молекулы. возможности применения в медицине. Инфекция и иммунитет. 2022; 12 (3): 439-49. DOI: http://doi.org/10.15789/2220-7619-EAC-1763

9. Морозова Т.И., Докторова Н.П. Латентная туберкулезная инфекция в группах риска взрослого населения Саратовской области. Медицинский совет. 2023; 17 (4): 92-100. DOI: http://doi.org/10.21518/ms2023-054

10. Shovkun L.A., Aksenova V.A., Kudlay D.A., Sarychev A.M. The role of immunological tests in the diagnosis of tuberculosis infection in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Eur Resp Journal, Supplement. 2018; 52 (S62): PA2733. DOI: http://doi.org/10.1183/13993003.congress-2018.PA2733

11. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 2: screening - systematic screening for tuberculosis disease. Geneva: World Health Organization; 2021. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240022676

12. Кисель А.А. Туберкулез у детей. Харьков, 1922: 16

13. Модель Л.М., Сидельникова Е.Ф. К характеристике проявлений туберкулеза у детей. Вопросы туберкулеза. 1925; (1): 40-5.

14. Маркузон В.Д. Клиника туберкулеза легких у детей и подростков. Практическое пособие для врачей, под ред. Д.И. Шифмана. Москва : Медгиз, 1934. 400 с.

15. Медовиков П.С. Туберкулез в детском возрасте. Ленинград : Практическая медицина, 1926. 252 с.

16. Moegling A. Die "Epidemiologie" der Lübecker Säuglingstuberkulose. In: Moegling A., Schümann P., Kleinschmidt H. et al., eds. Die Säuglingstuberkulose in Lübeck. Berlin, Springer Verlag, 1935.

17. Donald P., Kaufmann S., Thee S., Mandalakas A.M., Lange C. Pathogenesis of tuberculosis: the 1930 Lübeck disaster revisited. Eur. Respir. Rev. 2022; 31: 220046. DOI: http://doi.org/10.1183/16000617.0046-2022

18. Hunter R.L. The Pathogenesis of Tuberculosis - The Koch Phenomenon Reinstated. Patogens. 2020; 9 (10): 813. DOI: http://doi.org/10.3390/pathogens9100813

19. Lange L. Die Tuberkuloses chutzimpfungen in Lübeck. Klin Wchnschr. 1930; 24: 1105-8. DOI: http://doi.org/10.1007/BF01737577

20. Friedberger E. Betrachtungen über die Misserfolge der Calmette-Impfung mit BCG in Lübeck. Deutsche med. Wochschr. 1930; 56: 1300-03. DOI: http://doi.org/10.1055/s-0028-1125847

21. Jänasch H., Remé G. Röntgenbefunde im Bereich des Thorax bei der Lübecker Säuglingstuberkulose. Berlin, Heidelberg, Springer. 1935; pp. 326-65.

22. Kleinschmidt H. Untersuchungen der als Neugeborene tuberkuloseinfizierten Lübecker Kinder im Alter von 12 Jahren. Beitr z Klinik d Tuberk u spez Tuberk-Forsch. 1943; 99: 291-335. DOI: http://doi.org/10.1007/BF02139863

23. De Assis A. The oral application of BCG. Bibl. Tuberc. 1957; 13: 105-130.

24. Klotz M. Über Kindertuberkulose. Teil II. Die Lehren der Lübecker Säuglingstuberkulose von 1930. 2^nd ed. Germany, Neue Deutsche Klinik, 1934; pp. 224-47.

25. Кудлай Д.А. Гибридные белки CFP10 и ESAT6. Путь от разработки молекулы до скрининга населения на туберкулезную инфекцию. Иммунология. 2021; 42 (2): 166-74. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-166-174

26. Tran D., Patel K., Ashfaq A. et al. Disseminated Miliary and Intestinal Tuberculosis Mimicking Inflammatory Bowel Disease. Cureus. 2023; 15 (12): e50002. DOI: http://doi.org/10.7759/cureus.5000

27. Vargas Rodríguez A.E., Godinez Vidal A.R., Alcántara Gordillo R. et al. A Case Report and Literature Review of Intestinal Perforation Due to Tuberculosis. Cureus. 2023; 15 (8): e43241. DOI: http://doi.org/10.7759/cureus.43241

28. Rich A.R. The different types of tubercle bacillus and their relation to tuberculosis in man and in lower animals. In: Rich A.R., ed. The Pathogenesis of Tuberculosis. New York, Charles C. Thomas, 1952; pp. 28-79.

29. Grosset J. Mycobacterium tuberculosis in the extracellular compartment: an underestimated adversary. Antimicrob. Agents. Chemother. 2003; 47: 833-6. DOI: http://doi.org/10.1128/AAC.47.3.833-836.2003

30. Каграманов А.И. Ранняя диссеминация туберкулезных бацилл в организме ребенка. В кн.: Туберкулез у детей раннего возраста/под ред. З.А. Лебедевой, А.Е. Рабухина. Москва : Медгиз. 1947: 18-28.

31. Jenkins H.E. Global burden of childhood tuberculosis. Pneumonia 2016; 8: 24. DOI: http://doi.org/10.1186/s41479-016-0018-6

32. Wallgren A. The time-table of tuberculosis. Tubercle. 1948; 29: 245-51. DOI: http://doi.org/10.1016/S0041-3879(48)80033-4

33. Lincoln E.M. Course and prognosis of tuberculosis in children. Am. J. Med. 1950; 9: 623-32. DOI: http://doi.org/10.1016/0002-9343(50)90212-9

34. Behr M.A., Edelstein P.H., Ramakrishnan L. Revisiting the timetable of tuberculosis. BMJ. 2018; 362: k2738. DOI: http://doi.org/10.1136/bmj.k2738

35. Яхнис Б.Л. Начальные формы туберкулеза у детей (к вопросу о клинике антеаллергического периода). Проблемы туберкулеза. 1947; (4): 40-7.

36. Соркина Э.З. Первичная туберкулезная инфекция у детей. Москва : Медгиз, 1960. 160 с.

37. Martinez L., Cords O., Horsburgh C.R. et al. The risk of tuberculosis in children after close exposure: a systematic review and individual-participant meta-analysis. Lancet. 2020; 395: 973-84. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30166-5

38. Seddon J.A., Shingadia D. Epidemiology and disease burden of tuberculosis in children: a global perspective Infection and Drug Resistance. 2014; (7): 153-65. DOI: http://doi.org/10.2147/IDR.S45090

39. Seddon J.A., Chiang S.S., Esmail H., Coussens A.K. The Wonder Years: What Can Primary School Children Teach Us About Immunity to Mycobacterium tuberculosis? Front. Immunol. 2018; 9: 2946. DOI: http://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02946

40. Coppola M., Villar-Hernández R., van Meijgaarden K.E., Latorre I., Muriel Moreno B., Garcia-Garcia E. et al. Cell-Mediated Immune Responses to in vivo-Expressed and Stage-Specific Mycobacterium tuberculosis Antigens in Latent and Active Tuberculosis Across Different Age Groups. Front. Immunol. 2020; 11: 103. DOI: http://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00103

41. Levy O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7: 379-90. DOI: http://doi.org/10.1038/nri2075

42. Robinson D.P., Klein S.L. Pregnancy and pregnancy-associated hormones alter immune responses and disease pathogenesis. Horm. Behav. 2012; 62: 263-71. DOI: http://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2012.02.023

43. Teilmann S.C., Clement C.A., Thorup J., Byskov A.G., Christensen S.T. Expression and localization of the progesterone receptor in mouse and human reproductive organs. J. Endocrinol. 2006; 191: 525-35. DOI: http://doi.org/10.1677/joe.1.06565

44. Jones L.A., Kreem S., Shweash M., Paul A., Alexander J., Roberts C.W. Differential modulation of TLR3- and TLR4-mediated dendritic cell maturation and function by progesterone. J. Immunol. 2010; 185: 4525-34. DOI: http://doi.org/10.4049/jimmunol.0901155

45. Menzies F.M., Henriquez F.L, Alexander J., Roberts C.W. Selective inhibition and augmentation of alternative macrophage activation by progesterone. Immunology. 2011; 134: 281-91. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2011.03488.x

46. Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2016; 16: 626-38. DOI: http://doi.org/10.1038/nri.2016.90

47. Lee J.H., Ulrich B., Cho J., Park J., Kim C.H. Progesterone promotes differentiation of human cord blood fetal T cells into T regulatory cells but suppresses their differentiation into Th17 cells. J. Immunol. 2011; 187: 1778-87. DOI: http://doi.org/10.4049/jimmunol.1003919

48. Simon A.K., Hollander G.A., McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc. Biol. Sci. 2015; 282: 20143085. DOI: http://doi.org/10.1098/rspb.2014.3085

49. Marais B.J., Gie R.P., Schaaf H.S. et al. The clinical epidemiology of childhood pulmonary tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004; 8 (3): 278-85. PMID: 15139465.

50. Schaaf H.S., Gie R.P., Kennedy M., Beyers N., Hesseling P.B., Donald P.R. Evaluation of young children in contact with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis: a 30-month follow-up. Pediatrics. 2002; 109 (5): 765-71. DOI: http://doi.org/10.1542/peds.109.5.765

51. Kollmann T.R., Levy O., Montgomery R.R., Goriely S. Innate immune function by Toll-like receptors: distinct responses in newborns and the elderly. Immunity. 2012; 37: 771-83. DOI: http://doi.org/10.1016/j.immuni.2012.10.014

52. Guilmot A., Hermann E., Braud V.M., Carlier Y., Truyens C. Natural killer cell responses to infections in early life. J. Innate. Immun. 2011; 3: 280-8. DOI: http://doi.org/10.1159/000323934

53. Manser A.R., Uhrberg M. Age-related changes in natural killer cell repertoires: impact on NK cell function and immune surveillance. Cancer Immunol. Immunother. 2016; 65: 417-26. DOI: http://doi.org/10.1007/s00262-015-1750-0

54. Georgountzou A., Papadopoulos N.G. Postnatal innate immune development: from birth to adulthood. Front. Immunol. 2017; 8: 957. DOI: http://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00957

55. Kollmann T.R., Crabtree J., Rein-Weston A., Blimkie D., Thommai F., Wang X.Y. et al. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J. Immunol. 2009; 183: 7150-60. DOI: http://doi.org/10.4049/jimmunol.0901481

56. Jenkins H.E., Yuen C.M., Rodriguez C.A., Nathavitharana R.R., McLaughlin M.M., Donald P. et al. Mortality in children diagnosed with tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2017; 17: 285-95. DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30474-1

57. Якуб Р.М. Данные о смертности от туберкулеза на 10 000 населения Москвы в 1926/1927 годы. Вопросы туберкулеза. 1931; (3-4): 386-7.

58. Trunz B.B., Fine P., Dye C. Effect of BCG vaccination on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis worldwide: a meta-analysis and assessment of cost-effectiveness. Lancet. 2006; 367: 1173-80. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68507-3

59. Dockrell H.M., Smith S.G. What Have We Learnt about BCG Vaccination in the Last 20 Years? Front. Immunol. 2017; 8: 1134. DOI: http://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01134