Возможности гибридного иммунитета: объективные реалии

• Сизякина Людмила Петровна
• Закурская Вита Яковлевна
• Андреева Ирина Ивановна

Резюме

Введение. Развитие долгосрочной иммунной памяти в отношении SARS-CoV-2 у населения является важной целью для создания надежного коллективного иммунитета.

Цель - изучить особенности формирования гибридного иммунитета в условиях предшествующей инфекции и последующей вакцинации.

Материал и методы. Обследованы 60 пациентов, перенесших COVID-19 и/или вакцинированных препаратом на основе пептидных антигенов SARS-CoV-2. Группу сравнения составили 20 практически здоровых доноров. Оценивалась динамика иммунологических показателей при формировании постинфекционного, поствакцинального и гибридного иммунитета к SARS-CoV-2.

Результаты. У переболевших COVID-19 в сравнении с практически здоровыми лицами отмечено снижение функциональных показателей клеток моноцитарного ряда; активация Т-лимфоцитов, снижение содержания В2-лимфоцитов при увеличении доли В1-лимфоцитов. В поствакцинальном периоде у неболевших COVID-19 выявлено снижение содержания HLA-DR⁺- и TLR9⁺-моноцитов, увеличение содержания Т-регуляторных клеток на фоне повышения экспрессии активационных маркеров Т- и В-лимфоцитов с изменением соотношения за счет фенотипа В1. В условиях гибридного иммунитета увеличено содержание Т-лимфоцитов памяти, усилена функциональная активность В-лимфоцитов с незначительным нарастанием содержания В1-лимфоцитов.

Заключение. Показаны преимущества гибридного иммунитета перед другими вариантами, заключающиеся в наименьших сдвигах ключевых иммунологических показателей врожденного и адаптивного иммунитета на фоне достоверного увеличения синтеза специфических антител к различным антигенным детерминантам вируса.

Ключевые слова:коронавирусная инфекция; COVID-19; вакцинация; гибридный иммунитет

Введение

В настоящее время коллективный иммунитет признается самым надежным способом победы над COVID-19 и достижение его является одной из приоритетных задач системы здравоохранения во всем мире [1]. Как известно, формирование коллективного иммунитета определяется достаточным количеством лиц со специфическим противовирусным иммунитетом, образующимся вследствие перенесенной инфекции или в результате вакцинации.

Несмотря на широкие терапевтические меры, разработанные в отношении COVID-19, предпочтение, безусловно, отдается профилактике [2]. Вакцинация является одним из важнейших достижений медицины, представляя собой эффективный, безопасный и экономически выгодный инструмент в борьбе с инфекционными заболеваниями. Впервые в мире вакцина от COVID-19 была зарегистрирована 11 августа 2020 г. Минздравом России. Массовая вакцинация в России началась в январе 2021 г. [3, 4]. В настоящее время в России разработано и зарегистрировано 3 различных типа вакцин против COVID-19, отличающиеся разными подходами к формированию поствакцинального иммунитета.

Пептидная вакцина "ЭпиВакКорона" содержит химически синтезированные пептидные иммуногены, соответствующие выбранным защитным эпитопам шиповидного (S) белка коронавируса SARS-CoV-2 [5]. Пептиды конъюгированы с рекомбинантным вирусным нуклеокапсидным N-белком-носителем. N-белок SARS-CoV-2 был выбран потому, что он высококонсервативен, содержит Т-клеточные эпитопы и, следовательно, должен способствовать формированию эффекторных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти [5].

Эффективность вакцинации от новой коронавирусной инфекции сложно оценить в реальной клинической практике ввиду отсутствия слаженных механизмов наблюдения и регистрации заболеваемости COVID-19 у привитых лиц [6]. Кроме того, рутинные методы лабораторной диагностики пациентов, перенесших COVID-19 и/или вакцинированных, недостаточны для понимания сложных изменений в иммунной системе, хотя изучение иммунопатогенеза инфекции является ключом для эффективной профилактики и терапии. Кроме того, остается открытым вопрос об особенностях формирования гибридного иммунитета при COVID-19.

Этот термин относительно новый и применяется в отношении лиц, имеющих одновременно как постинфекционный, так и поствакцинальный иммунитет [7]. Иммунологические механизмы формирования гибридного иммунитета во многом остается дискуссионными. По данным S. Crotti, при вакцинации лиц, уже переболевших COVID-19, выявлено значительное усиление синтеза нейтрализующих антител, увеличение количества В-клеток памяти, обеспечивающих способность осуществлять более широкую перекрестную защиту от новых штаммов коронавируса [8]. В то же время есть данные о том, что наличие уже существующих при инфицировании антител ограничивает ответ В-лимфоцитов на введение вакцины и ускоряет клиренс вакцинного антигена, не изменяя характер постинфекционного иммунного ответа [9].

Многие вопросы об эффективности гибридного иммунитета на сегодняшний день остаются открытыми: играет ли роль последовательность инфицирования и вакцинации, каков эффект постинфекционного иммунитета на введение вакцинального штамма, каков характер иммунной памяти при гибридном иммунитете, каковы его длительность и надежность. Изучение механизмов развития гибридного иммунитета к SARS-CoV-2, его ключевых отличий от постинфекционного и поствакцинального представляется наиболее актуальной проблемой в рамках изучения иммунологии COVID-19.

Цель исследования - изучить особенности формирования гибридного иммунитета в условиях предшествующей инфекции и последующей вакцинации.

Материал и методы

Участники исследования. В исследовании приняли участие 60 пациентов, разделенных на 3 группы. В 1-ю группу (постинфекционный иммунитет к SARS-CoV-2) были включены пациенты с подтвержденным диагнозом COVID-19, со среднетяжелым течением в анамнезе (20 человек). 2-ю группу (поствакцинальный иммунитет к SARS-CoV-2) составили 20 пациентов без указания на СOVID-19 в анамнезе и вакцинированные препаратом на основе пептидных антигенов SARS-CoV-2. Пациенты, перенесшие COVID-19 среднетяжелого варианта течения в анамнезе и вакцинированные препаратом на основе пептидных антигенов SARS-CoV-2, вошли в 3-ю группу исследования (гибридный иммунитет, 20 человек). Группу сравнения составили 20 практически здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с пациентами групп наблюдения. Демографическая характеристика пациентов и участников группы сравнения представлена в табл. 1.

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными приказом Минздрава России № 266 от 19.06.2003.

Критерии включения: для 1-й группы - перенесенное заболевание COVID-19 через 11-13 нед после выздоровления, подтвержденное медицинской документацией; для 2-й группы - отсутствие SARS-CoV-2-специфических антител (IgG к N-белку и IgG к S-белку) на этапе скрининга и указаний на перенесенный ранее COVID-19, получение вакцины "ЭпиВакКорона"; для 3-й группы - документально подтвержденный COVID-19 в анамнезе при условии низкого содержания SARS-CoV-2-специфических IgG к N-белку (< 100 у.е./мл), к S-белку (< 1,5 КП) и получения вакцины "ЭпиВакКорона".

Критерии включения в группу сравнения - отсутствие факта перенесенной ранее COVID-19 и вакцинации против COVID-19, а также отсутствие SARS-CoV-2-специфических IgG к N- и S-белку на этапе скрининга.

Вакцинацию участников из 2-й и 3-й групп проводили двукратно, с интервалом в 21 день, внутримышечно в дозе 0,5 мл, в верхнюю треть наружной поверхности плеча - в область дельтовидной мышцы.

Лабораторные исследования. Исследование проводилось через 11-13 нед с момента выздоровления (1-я группа) или после вакцинации (2-я и 3-я группы). Забор крови для лабораторных исследований проводился из периферической вены в утренние часы натощак. Специфический гуморальный иммунный ответ к SARS-CoV-2 после вакцинации оценивали путем количественного определения IgG к N-белку SARS-CoV-2 методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем производства ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора (регистрационное удостоверение № РЗН 2021/14085 от 14.04.2021). Концентрация антител оценивалась как отрицательный результат при значениях < 100 у.е./мл (предел количественного определения), как положительный - при значениях > 100 у.е./мл. IgG к S-белку SARS-CoV-2 оценивали полуколичественно с определением коэффициента позитивности (КП, тест-система SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ, Вектор-Бест, Россия). Результат анализа считался положительным при КП образца ≥ 1,1; отрицательным - при КП образца < 0,9.

Фенотипическую характеристику иммунокомпетентных клеток периферической крови проводили с помощью проточной цитофлуориметрии (Cytomiсs FC 500, США), оценивали экспрессию CD16⁺; CD14⁺; CD282⁺; CD284⁺; CD3⁺; HLA DR⁺; CD4⁺; CD25⁺; CD28⁺; CD154⁺; CD8⁺; CD19⁺; CD5⁺; CD23⁺; CD27⁺; CD40⁺; Foxp3⁺; Gr⁺ (гранзим В); CD289⁺, использовали моноклональные антитела с различными флуоресцентными метками производства Beсkman Coulter, США.

Статистическая обработка. Статистическую обработку данных проводили с применением программы Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Описательную статистику количественных признаков представляли в виде центральной тенденции медианы и межквартильного размаха (25-й и 75-й процентили), в тексте представлено как Ме [LQ; UQ]. Медианы в группах сравнивали с использованием U-критерия Манна-Уитни для несвязанных выборок. Различия признавались статистически значимыми на уровне р < 0,05.

Результаты

При анализе полученных результатов, отражающих функциональные характеристики клеточных компонентов врожденного иммунного ответа у переболевших COVID-19 в сравнении с контрольными значениями, статистически значимые отличия зарегистрированы в показателях клеток моноцитарного ряда. Так, выявлено относительное и абсолютное снижение количества моноцитов, экспрессирующих HLA-DR и TLR2 (табл. 2).

В Т-клеточном звене адаптивного иммунитета ключевые изменения коснулись процессов активации (табл. 3). Отмечен значительный рост экспрессии HLA-DR-антигенов на поверхности Т-клеток у лиц, переболевших COVID-19. Статистически значимо увеличилось и относительное число Т-хелперов, экспрессирующих корецепторную молекулу CD28 и, соответственно, готовых к активному ответу на презентацию антигена. При этом количество Т-хелперов с фенотипом CD4⁺CD40L⁺, ответственных в том числе за взаимодействие с В-лимфоцитами и дальнейшую передачу активационного сигнала, значительно снижалось при сравнении с показателями в группе сравнения. Количество Т-киллерных СD8⁺-клеток и их цитотоксический потенциал, выражаемый в содержании внутриклеточного гранзима В, возрастал при увеличении относительного и абсолютного содержания СD8⁺-Т-лимфоцитов, лишенных корецепторной молекулы CD28 (табл. 3).

Самые активные и значительные сдвиги по отношению к группе сравнения у лиц, перенесших COVID-19, были отмечены в гуморальном звене адаптивного иммунитета (табл. 4). Отмечено снижение в 2 раза содержания В-лимфоцитов, следствием чего явилось снижение содержания В-лимфоцитов памяти (СD19⁺CD27⁺), наивных В-лимфоцитов (СD19⁺CD27^-), мажорной субпопуляции В2-лимфоцитов (CD19⁺CD5^-). Ослабевала экспрессия молекулы CD40, ответственной за межклеточную кооперацию с Т-хелперами. Активационный потенциал В-клеток, выражаемый экспрессией молекулы CD25, также ослабевал. Однако, несмотря на значительное снижение содержания В-лимфоцитов, достоверно возрастало содержание минорной субпопуляции В1-клеток (CD19⁺CD5⁺), втрое превышая показатели в группе сравнения.

При сравнительной оценке иммунологических сдвигов в процессе формирования поствакцинального иммунитета к SARS-CoV-2 по отношению к параметрам врожденного иммунитета практически здоровых лиц отмечено умеренное снижение экспрессии антиген-представляющих молекул HLA-DR моноцитами и содержания TLR9⁺-клеток моноцитарного ряда (табл. 5).

Функциональная активность Т-лимфоцитов сопровождалась умеренным ростом экспрессии молекулы HLA-DR (табл. 6). Увеличено и содержание Т-клеток, обладающих регуляторной функцией, по отношению к группе сравнения. Увеличивалось содержание цитотоксических CD8⁺-Т-лимфоцитов и их эффекторной субпопуляции.

На фоне вакцинации отмечался дисбаланс соотношения основных субпопуляций В-клеток (В1 и В2) за счет роста содержания В1-лимфоцитов (табл. 7). При этом возрастало содержание функционально активных (CD19⁺CD25⁺ и CD19⁺CD23⁺) В-лимфоцитов. В то же время содержание СD19⁺CD27⁺-В-клеток памяти и экспрессия молекулы межклеточной кооперации CD40 умеренно сокращались по отношению к группе сравнения.

При формировании гибридного иммунитета отмечалось снижение экспрессии HLA-DR на моноцитах (табл. 8). При этом значимых различий в экспрессии Тoll-подобных рецепторов по отношению к группе сравнения не отмечено.

При формировании гибридного иммунитета статистически значимые сдвиги отмечены лишь в содержании цитотоксических лимфоцитов (табл. 9). Возрастало их общее содержание, а также содержание CD8⁺CD28^--Т-клеток.

В период активного формирования гибридного иммунитета к SARS-СoV-2 в гуморальном звене иммунитета отмечается дисбаланс в соотношении основных субпопуляций за счет активного роста содержания В1-лимфоцитов (табл. 10). Функциональная активность В-клеток документируется повышением экспрессии CD25. Отмечено увеличение содержания Т-хелперных фолликулярных лимфоцитов, ответственных за процессы антителообразования. При этом содержание В-клеток памяти снижалось.

Представленные данные демонстрируют однонаправленность изменений параметров иммунной системы во всех группах наблюдения по отношению к показателям в группе сравнения. Для выявления возможного наличия отличительных признаков в реагировании в зависимости от характера воздействующих инфекционных факторов проведен сравнительный анализ данных трех групп наблюдения.

Результаты исследования показателей врожденного иммунитета продемонстрировали, что, несмотря на однонаправленность, наиболее выраженные сдвиги сопровождают постинфекционный период (рис. 1).

В Т-клеточном звене иммунной системы процессы активации наиболее выражены при формировании постинфекционного иммунитета, в то время как поствакцинальный и гибридный варианты характеризуются большей гармоничностью иммунологических сдвигов (рис. 2).

В гуморальном звене иммунитета по отношению к группе сравнения наиболее выраженные отклонения отмечались у лиц с постинфекционным иммунитетом (рис. 3). При формировании поствакцинального иммунитета наибольший по выраженности активационный потенциал отмечался в гуморальном звене иммунной системы. При формировании гибридного иммунитета отмечены наименьшие отклонения от показателей группы сравнения. Общим изменением у всех трех обследуемых групп является дисбаланс субпопуляций В-лимфоцитов за счет роста минорной субпопуляции В1-клеток.

При оценке силы специфического гуморального противовирусного иммунитета, выработанного в ответ на антигенную стимуляцию при инфекции SARS-CoV-2 или при вакцинации, отмечено, что наибольшая концентрация специфических IgG к S-белку SARS-CoV-2 наблюдается у лиц с постинфекционным иммунитетом (табл. 11). Введение вакцины приводит к достоверно большей выработке специфических IgG к N-белку, при этом наличие в анамнезе предшествующей инфекции ассоциируется с более высокими их концентрациями.

Обсуждение

Дискуссионность представлений об эффективности гибридного иммунитета связано с предложенной T. Francis (1960) гипотезой о так называемом первородном антигенном грехе или антигенном старшинстве, согласно которому первоначальный контакт иммунной системы и вируса влияет на результаты последующего контакта с родственными штаммами, либо их усиливая, либо тормозя и в соответствии с этим повышая или ослабляя противоинфекционную защиту в зависимости от соотношения идентичных и новых эпитопов вируса [10]. При этом результирующий пул клеток памяти зависит от времени и частоты контакта и от активности цитокинового каскада. Реакция иммунной памяти на родственные антигены с распознанными эпитопами более быстрая и сильная, чем на новые антигены, поэтому результирующий ответ приводит к высоким уровням IgG к импринтинговым эпитопам и гораздо более низким уровням IgG к новым [11]. Таким образом, первичное воздействие вирусного антигена формирует иммунную память (первородный антигенный грех), а последующие воздействия родственных эпитопов менее эффективны в сравнении с первичным антигенным составом.

Возможность торможения либо усиления иммунного ответа зависит от степени идентичности эпитопов первичного и последующих штаммов [12]. При этом В-клеточный иммунный ответ на повторные воздействия родственных антигенов с общими и новыми эпитопами может обеспечивать усиление синтеза антител, связанное с воздействием ранее распознанных эпитопов и наличием общих консервативных доменов. Таким образом, синтез антител, специфичных для штаммов первичного инфицирования, усиливается при более позднем воздействии вирусов с родственной антигенностью [13].

В результате проведенного исследования выявлен ряд отличий в особенностях иммунного ответа при формировании различных вариантов противоинфекционного иммунитета. Так, несмотря на однонаправленность во врожденном звене изменения различались по степени выраженности. В литературе описана роль снижения экспрессии молекул HLA-DR на моноцитах как маркера тяжести COVID-19 в острую фазу [14, 15]. Поэтому преимуществом вакцинации, несомненно, является отсутствие столь выраженного уменьшения числа активированных моноцитов, как у лиц в группе с постинфекционным иммунитетом. Кроме того, функциональные возможности моноцитов значимо ослаблены за счет меньшей экспрессии TLR в постинфекционном периоде. При формировании гибридного иммунитета подобных изменений не наблюдается, в то время как при вакцинации без предшествующей инфекции отмечено уменьшение экспрессии TLR9, который, как известно, специализируется на распознавании нуклеиновых кислот патогенов [16].

В Т-клеточном звене адаптивного иммунного ответа отличительной чертой постинфекционного иммунитета является гиперактивация Т-лимфоцитов за счет роста экспрессии молекулы HLA-DR, изменение процесса межклеточной кооперации за счет уменьшения экспрессии CD40L на CD4⁺-Т-лимфоцитах. Рост содержания CD3⁺HLA-DR⁺-клеток в первый месяц после выздоровления, вероятно, является адекватным отражением активного противовирусного иммунитета, протекающего по Th1-типу [17]. При этом угнетение процессов межклеточной кооперации демонстрирует отсутствие гармоничности и последовательности в иммунном ответе. Следует отметить, что процессы активации, сопровождающие поствакцинальный и гибридный иммунитет, были умеренными и адекватными по силе и не сопровождались столь выраженным дисбалансом в иммунологических показателях. С другой стороны, отсутствие явных сдвигов может свидетельствовать и о недостаточной иммуногенности вакцинного антигена.

В гуморальном звене адаптивного иммунитета выработка специфических антител сопровождала все три варианта противовирусного имммунитета. Однако у лиц с противоинфекционным иммунитетом преимущественно синтезировались специфические IgG к S-белку SARS-CoV-2, в то время как при формировании гибридного иммунитета детектировались максимальные значения уровня IgG к N-белку. Минимальные уровни специфических антител зарегистрированы при вакцинации без предшествующего COVID-19. Отсутствие единого мнения о роли гуморальной защиты в реализации успешного иммунитета к SARS-CoV-2-инфекции не позволяет до конца определить значимость выявленных различий. Однако вакцинация лиц, ранее переболевших COVID-19, демонстрирует большую эффективность, чем вакцинация "наивных" пациентов, что подтверждается лучшей выработкой специфических антител к N-белку вируса [18-21].

Сдвиги в В-клеточном звене иммунитета демонстрируют общую направленность дисбаланса в соотношении В1- и В2-лимфоцитов. В остальном наиболее гармоничным представляется гибридный иммунитет, продемонстрировавший минимальные отклонения от показателей группы сравнения.

Заключение

Изучение различий формирования постинфекционного, поствакцинального и гибридного иммунитета поможет в разработке надежных алгоритмов профилактики новой коронавирусной инфекции. Полученные результаты демонстрируют преимущества гибридного иммунитета перед другими вариантами, заключающиеся в наименьших сдвигах ключевых иммунологических показателей врожденного и адаптивного иммунитета на фоне синтеза специфических антител к различным антигенным детерминантам вируса.

Литература

1. Тованова А.А. Создание коллективного иммунитета как основная профилактическая мера при распространении новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2022; 17 (3): 212-20. DOI: https://doi.org/10.21638/spbu11.2022.306

2. Шамшева О.В. Вакцинация и здоровье человека. Детские инфекции. 2015; 14 (4): 6-12. DOI: https://doi.org/10.22627/2072-8107-2015-14-4-6-12

3. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 3.12.2020 № 41 "Об утверждении санитарноэпидемиологических правил СП 3.1.3671-20 "Условия транспортирования и хранения вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции (COVID19) Гам-Ковид-Вак". URL: http://publication.pravo.gov.ru/Document/View/00012020120700562

4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 03.02.2021 № 47н "О внесении изменения в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям, утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 марта 2014 № 125н". URL: http://publication.pravo.gov.ru/document/0001202102090032

5. Рыжиков А.Б., Рыжиков Е.А., Богрянцева М.П., Усова С.В., Даниленко Е.Д., Нечаева Е.А., Пьянков О.В., Пьянкова О.Г., Гудымо А.С., Боднев С.А., Онхонова Г.С., Слепцова Е.С., Кузубов В.И., Рыднюк Н.Н., Гинько З.И., Петров В.Н., Моисеева А.А., Торжкова П.Ю., Пьянков С.А., Трегубчак Т.В., Антонец Д.В., Гаврилова Е.В., Максютов Р.А. Простое слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование безопасности, реактогенности и иммуногенности вакцины "ЭпиВакКорона" для профилактики COVID-19 на добровольцах в возрасте 18-60 лет (фаза I-II). Инфекция и иммунитет. 2021; 11 (2): 283-96. DOI: https://doi.org/10.15789/2220-7619-ASB-1699

6. Курылев А.А., Журавков А.А., Колбин А.С Анализ эффективности вакцинации от COVID-19 на основании данных реальной клинической практики в Санкт-Петербурге. Качественная клиническая практика. 2021; 4: 80-4. DOI: https://doi.org/10.37489/2588-0519-2021-4-80-84

7. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Харитонова М.В., Зайцева Н.С., Любимов Д.С., Закурская В.Я., Тотолян А.А. Механизмы формирования гибридного иммунитета у лиц, переболевших COVID-19 и вакцинированных пептидными антигенами SARS-CoV-2. Медицинская иммунология. 2022; 24 (3): 629-40. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-MOF-2490

8. Crotty S. Hybrid immunity. Science. 2021; 372 (6549): 1392-93. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abj2258

9. Dangi T., Sanchez S., Lew M.H., Awakoaiye B., Visvabharathy L., Richner J.M., Koralnik I.J., Penaloza-MacMaster P. Pre-existing immunity modulates responses to mRNA boosters. Cell. Rep. 2023; 42 (3): 112167. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112167

10. Francis T. On the doctrine of original antigenic sin. Proceedings of the American Philosophical Society. 1960; 104 (6): 572-8.

11. King S.M., Bryan S.P., Hilchey S.P., Wang J., Zand M.S. First Impressions Matter: Immune Imprinting and Antibody Cross-Reactivity in Influenza and SARS-CoV-2. Pathogens. 2023; 12: 169. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens12020169

12. Monto A.S., Malosh R.E., Petrie J.G., Martin E.T. The Doctrine of Original Antigenic Sin: Separating Good From Evil. J. Infect. Dis. 2017; 215 (12): 1782-8. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jix173

13. King H.W., Orban N., Riches J.C., Clear A.J., Warnes G., Teichmann S.A., James L.K. Single-cell analysis of human B cell maturation predicts how antibody class switching shapes selection dynamics. Sci. Immunol. 2021; 6 (56): eabe6291. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abe6291

14. Yang M., Liu Z., Kang K., Yu K., Wang C. Letter to the Editor: CD14⁺HLA-DR⁺ Cells in Patients May Be a Biomarker Reflecting the Progression of COVID-19. Viral Immunol. 2021; 34 (8): 579-81. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2021.0009

15. Chan K.R., Koh C.W.T., Ng D.H.L., Qin S., Ooi J.S.G., Ong E.Z., Zhang S.L.X., Sam H., Kalimuddin S., Low J.G.H., Ooi E.E. Early peripheral blood MCEMP1 and HLA-DRA expression predicts COVID-19 prognosis. EBioMedicine. 2023; 89: 104472. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104472

16. Vollmer J. TLR9 in health and disease. Int Rev Immunol. 2006; 25 (3-4): 155-81. DOI: https://doi.org/10.1080/08830180600743107

17. Oba R., Isomura M., Igarashi A., Nagata K. Circulating CD3+HLA-DR+ Extracellular Vesicles as a Marker for Th1/Tc1-Type Immune Responses. J. Immunol. Res. 2019; 2019: 6720819. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/6720819

18. Андреев И.В., Нечай К.О., Андреев А.И., Зубарёва А.П., Есаулова Д.Р., Аленова А.М., Николаева И.А., Чернявская О.П., Ломоносов К.С., Шульженко А.Е., Курбачева О.М., Латышева Е.А., Шартанова Н.В., Назарова Е.В., Романова Л.В., Черченко Н.Г., Смирнов В.В., Аверков О.В., Мартынов А.И., Вечорко В.И., Гудима Г.О., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Поствакцинальный и постинфекционный гуморальный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2. Иммунология. 2022; 43 (1): 18-32. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-18-32

19. Нечай К.О., Андреев А.И., Андреев И.В., Есаулова Д.Р., Баклакова О.С., Шадыжева М.Б., Романова Л.В., Гегечкори В.И., Черченко Н.Г., Вечорко В.И., Кофиади И.А., Гудима Г.О., Мартынов А.И., Смирнов В.В., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Динамическая оценка напряженности иммунного ответа на SARS-CoV-2-инфекцию и иммунизацию против COVID-19 вакциной "Спутник V". Иммунология. 2023; 44 (2): 157-66. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-2-157-166

20. Андреев А.И., Андреев И.В., Нечай К.О., Есаулова Д.Р., Баклакова О.С., Вечорко В.И., Шиловский И.П., Кофиади И.А., Гудима Г.О., Мартынов А.И., Смирнов В.В., Кудлай Д.А., Хаитов М.Р. Взаимосвязь между возрастом и напряженностью поствакцинального гуморального иммунного ответа у лиц, ранее переболевших COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (5): 583-92. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-583-592

21. Владимиров И.С., Жданова А.С., Болашова Е.С., Мухин В.Е., Макаров В.В., Юдин В.С., Краевой С.А. Динамика и функциональная характеристика антител и В-клеток памяти к SARS-CoV-2 в периферической крови у перенесших COVID-19 пациентов за период до 16 месяцев. Иммунология. 2023; 44 (6): 788-801. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2023-44-6-788-801