Характеристики состояния фрагмента цитокиновой сети (ФНО-ИЛ-1-ИЛ-4-ИЛ-6-ИЛ-8-ИЛ-10-VEGF) в периферической крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой

• Коненков Владимир Иосифович
• Прокофьев Виктор Федорович
• Шевченко Алла Владимировна
• Королева Елена Георгиевна
• Тимофеева Юлия Сергеевна
• Айдагулова Светлана Владимировна
• Маринкин Игорь Олегович

Резюме

Введение. Согласно одной из аксиом иммунологии, многочисленные цитокины, хемокины и ростовые факторы функционируют в рамках единой цитокиновой сети, поэтому актуально их исследование не в изолированном виде, а в виде плеяд, т. е. взаимодействующих элементов.

Цель - оценка изменений взаимозависимых концентраций группы цитокинов ФНО-ИЛ-1-ИЛ-4-ИЛ-6-ИЛ-8-ИЛ-10-VEGF в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с лейомиомой матки (ЛМ).

Материал и методы. Проведено наблюдательное исследование "случай-контроль" с участием 109 женщин в возрасте от 23 лет до 61 года с ЛМ и 92 практически здоровых женщин аналогичного возраста без данной патологии. Всем женщинам проводили общеклинические, стандартные инструментальные и лабораторные обследования. Концентрации цитокинов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем фирмы "Вектор-Бест" (Россия). Для обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена с последующей графической визуализацией и анализом структуры корреляционных связей методом корреляционных графов с помощью биоинформационной программной платформы Cytoscape 3.10.2.

Результаты. Наличие миоматозных узлов в матке сопровождается значительным (в разы) повышением концентраций ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в периферической крови на фоне снижения концентрации VEGF. Получены три варианта корреляционных плеяд: группа общих (неспецифических) корреляций и две группы ортогональных коррелограмм. Из них одна характерна только для группы сравнения, а вторая - специфична только для пациенток с ЛМ.

Заключение. Доброкачественный опухолевый процесс миометрия существенно влияет на характер функциональных связей в исследованном фрагменте общей цитокиновой сети, что наглядно иллюстрируется изменениями графических элементов в корреляционном графе с выделением двух альтернативных ортогональных групп корреляционных плеяд, выявляемых у пациенток с миоматозными узлами по отношению к группе сравнения.

Ключевые слова:цитокиновая сеть; ФНО; ИЛ-1; ИЛ-4; ИЛ-6; ИЛ-8; ИЛ-10; VEGF; ИФА; корреляционные графы; лейомиома матки

Введение

Суперсемейство цитокинов и хемокинов представляет собой группу растворимых низкомолекулярных секреторных белков, регулирующих развитие нодулярной и сосудистой лимфоидной ткани, течение иммунных и воспалительных реакций, контролирующих рост, дифференцировку и активацию различных клеток.

Цитокины - это неструктурные плейотропные белки или гликопротеины, которые оказывают сложное регуляторное влияние на воспаление и иммунитет, на неоангиогенез, лимфоангиогенез и ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса.

Хемокины - большое семейство низкомолекулярных гепарин-связывающих хемотаксических цитокинов, которые регулируют транспорт, пролиферацию и дифференцировку лейкоцитов, а также ангиогенез, фиброгенез, остеогенез и кроветворение [1, 2].

Ангиогенные CXC-хемокины CXCL2, CXCL3 и CXCL5 взаимодействуют с рецептором CXCR2 и активируют соответствующий сигнальный путь в эндотелиальных клетках. Ангиостатические хемокины CXCL4 и CXCL10 связываются с рецептором CXCR3 и являются мощными хемоаттрактантами для мононуклеарных лейкоцитов.

Цитокины, такие как ФНО (α и β), семейство интерлейкинов 1 (ИЛ-1α, ИЛ-1β, антагонист рецепторов ИЛ-1 (IL-Ira) и ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23 и ИЛ-24, интерфероны (α, β и γ), ТФРβ продуцируются различными типами клеток, включая мононуклеарные фагоциты, Т- и В-лимфоциты, клетки Лангерганса, полиморфноядерные нейтрофилы и тучные клетки. Свойства цитокинов определяются продуцирующими их клетками - Tрег, Th1, Th2 и Th17. Так, цитокины, продуцируемые Th1, Th2 и Tрег, модулируют ангиогенез, клеточные и гуморальные иммунные реакции, а Th17-цитокины регулируют воспалительные и аутоиммунные реакции [3].

Все эти многочисленные регуляторные факторы обладают множественными плейотропными функциями и связаны сложными сетевыми взаимодействиями [4, 5], что ставит задачи их комплексной оценки.

Велика роль этих гуморальных факторов и в канцерогенезе. Например, цитокины/хемокины и факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста (EGF), ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ТФРβ, RANTES (CCL5), фактор роста фибробластов (ФРФ), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1), ФНО, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF), активируются в микроокружении опухоли и участвуют в ее прогрессировании и метастазировании [1, 6].

Не менее важную роль играет цитокиновая сеть при контроле аналогичных процессов в мышечной ткани [7]. Существует даже концепция "миокинов", исходя из их функционала при влиянии на состояние мышечной ткани [8, 9]. Идентификация новых миокинов и их специфической роли может привести к выявлению новых терапевтических мишеней [7].

Оставив в стороне гипотезы о целительной роли "миокинов", генерирующихся при физических упражнениях, в борьбе с основными социально значимыми заболеваниями, необходимо признать значимое влияние компонентов цитокиновой сети в регуляции клеточных процессов в мышечной ткани. Одной из природных моделей для исследования этих процессов может являться миома матки, или лейомиома (ЛМ) - доброкачественная опухоль, развивающаяся из миометрия у значительной доли женщин [10].

Исходя из этого определена цель исследования - провести анализ характера изменений взаимосвязи ряда компонентов цитокиновой сети, циркулирующих в кровеносном русле, у пациенток с доброкачественными миоматозными опухолями миометрия в сопоставлении с нормативными показателями женщин без данной патологии.

Материал и методы

Пациенты и дизайн исследования. Исследование носило наблюдательный характер по типу "случай-контроль" и включало 201 женщину. 1-ю (основную) группу составили 109 пациенток в возрасте 23-61 года (39,7 ± 6,5) с наличием анамнестически, физикально и инструментально (УЗИ, МРТ) подтвержденной ЛМ, верифицированной при последующем оперативном лечении и гистологическом исследовании. У 74 (67,9 %) пациенток выявлялись одиночные миоматозные узлы диаметром от 12 до 300 мм; у остальных 35 (32,1 %) пациенток - множественные узлы от 20 до 100 мм. Наиболее часто встречались узлы диаметром от 40-60 до 80 мм, на их долю приходилось до 50,8 % от всех наблюдаемых вариантов размеров узлов. Наиболее частой локализацией узлов была интрамуральная (у 90 пациенток, 82,6 %), а у 19 (17,4 %) пациенток узлы локализовались субмукозно.

Группа сравнения формировалась из числа 92 практически здоровых женщин, сопоставимых по возрасту - от 22 лет до 61 года (34,0 ± 6,3), при диспансерном обследовании которых по результатам физикального обследования и УЗИ не выявлено признаков ЛМ и других гинекологических заболеваний, требующих лечения.

Критерии исключения для обеих обследованных групп: беременность, сахарный диабет, острые воспалительные, острые инфекционные и аутоиммунные заболевания, прием гормональных препаратов по различным показаниям, а также отказ от подписания информированного согласия на участие в исследовании.

Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта исследования" (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 64^th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013) и было одобрено локальным Этическим комитетом по биомедицинской этике НИИ КЭЛ - филиал ФГБНУ "ФИЦ ИЦиГ СО РАН" Минобрнауки России и ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Все участники исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании и согласие на обработку персональных данных.

Методы определения цитокинов. Для исследований использовали сыворотку периферической крови, взятой из локтевой вены утром натощак. Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе для планшетов ELx800 (BioTek, Тайвань) в лунках при длине волны 450 нм с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента и стандартизованных наборов для выявления ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и VEGF-A производства АО "Вектор-Бест" (Россия) по протоколу производителя. Концентрацию исследуемых цитокинов выражали в пкг/мл.

Статистические методы анализа. Обработку и статистический анализ полученных результатов проводили с использованием IBM SPSS Statistics версия 23 (IBM Corp., США). Применяли дескриптивный статистический анализ и методы непараметрической статистики. Проверку на нормальность закона распределения проводили с помощью W-критерия Шапиро-Уилка. Для количественных непрерывных показателей при нормальном распределении производился расчет средних значений и стандартного отклонения с представлением в формате М ± SD. При отсутствии нормального распределения рассчитывали медиану и интерквартильный размах с представлением в формате Me (Q_0,25-Q_0,75). Для сравнения количественных показателей в независимых группах применяли ранговый U-критерий Манна-Уитни. Для обнаружения связи между исследуемыми показателями проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена с последующей графической визуализацией и анализом структуры корреляционных связей методом корреляционных графов с помощью биоинформационной программной платформы с открытым исходным кодом Cytoscape 3.10.2 (NRNB, США). Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты

Результаты сравнительного анализа данных по концентрациям анализируемых цитокинов в сыворотках крови женщин основной группы и группы сравнения представлены в табл. 1. Из них следует, что гиперплазия миометрия при развитии ЛМ сопровождается статистически значимым возрастанием сывороточных концентраций цитокинов ФНО, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и хемокина ИЛ-8 с высоким уровнем значимости различий с группой сравнения (p < 0,001). Обращает на себя внимание, что среди этой группы регуляторных факторов содержатся цитокины с различным и зачастую альтернативным характером воздействия на интенсивность процессов воспаления, ангиогенеза, фиброгенеза и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса. Скорее всего, это свидетельствует о сложном характере нарушений в балансе регуляторных процессов цитокиновой сети при гиперплазии трансформированных клеток миометрия.

Не подчиняется этой общей тенденции стабильный уровень сывороточной концентрации ИЛ-10 (p = 0,804) - цитокина с выраженными противовоспалительными свойствами [11]. Своим закономерностям подчиняются и изменения концентрации VEGF, уровень которого значимо снижен у пациенток с ЛМ по отношению к группе сравнения (Ме = 344,74 и 496,84 пкг/мл соответственно). На наш взгляд, это может свидетельствовать о стремлении системы регуляции ограничить кровоснабжение новых миоматозных узлов с центрами пролиферативной активности миоцитов и препятствовать неограниченной прогрессии заболевания. Это предположение подтверждается при сравнении сывороточной концентрации VEGF среди пациенток с единичным миоматозным узлом с концентрацией этого фактора среди женщин с множественными миоматозными узлами. В этом случае концентрация VEGF значимо возрастала с 315,63 (218,94-397,25) до 383,78 (266,39-482,48) пкг/мл (p = 0,035).

С целью создания общей сравнительной картины динамики изменений уровней концентрации всех исследованных семи цитокинов, нами использован метод расчета индексов изменений их значений, представляющий собой частное от деления медианных значений, выявленных в группе пациентов с ЛМ, на аналогичный показатель, характерный для группы сравнения. Этот условный индекс показывает, во сколько раз меняется исследуемый показатель при развитии ЛМ, и позволяет на одной диаграмме сопоставить степень и направленность изменений для целого ряда признаков (рис. 1).

Из данных, представленных на рис. 1, хорошо видно, что максимальный уровень преобладания концентрации сывороточных цитокинов отмечается для цитокинов с активационными функциями (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 и хемокин ИЛ-8), тогда как концентрация цитокинов с противовоспалительной активностью меняется незначительно (ИЛ-10).

Помимо количественных характеристик уровня концентрации цитокинов в сыворотке крови, значительной информативностью обладают показатели взаимосвязей между измеряемыми параметрами, являющимися показателями сетевого характера функциональной активности цитокинов и хемокинов. Наибольшей информативностью в этом плане обладают показатели корреляционного анализа (табл. 2).

При таком анализе обращают на себя внимание тесные корреляционные отношения между концентрациями цитокинов с провоспалительной активностью у здоровых женщин. Так, показатели концентрации ФНО тесно коррелируют с концентрациями ИЛ-1 и ИЛ-6 (RR = 0,551 и 0,446 соответственно, p < 0,01); два последних показателя тесно связаны между собой (RR = 0,584; p < 0,01). Столь же тесно коррелируют между собой концентрации цитокинов с противовоспалительной активностью ИЛ-4 и ИЛ-10 (RR = 0,698; p < 0,01). Для концентрации VEGF характерно отсутствие статистически значимых корреляционных отношений с большинством показателей исследованных цитокинов. Выявленные тесные корреляционные отношения обладают выраженной устойчивостью и повторяются с небольшими вариациями и в группе пациенток с ЛМ.

Для сравнительного анализа структуры корреляционных связей концентраций цитокинов в сыворотке крови здоровых женщин и пациенток с ЛМ нами проведена графическая визуализация корреляционных матриц, представленных в табл. 2, в виде двух корреляционных графов (рис. 2) с последующим выделением из них групп тесно коррелирующих факторов (плеяд), характерных для обеих выборок обследованных и ортогональных (не коррелирующих между собой) информативных функциональных агрегаций, специфичных для каждой альтернативной группы обследованных.

Обе коррелограммы представлены в виде расширенной до сети "звезды" с дополнительными боковыми связями, но принципиально разными центральными элементами: при ЛМ это концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-1, а у здоровых женщин - концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 (см. рис. 2).

Так как корреляционные связи между концентрациями цитокинов образуют разнообразные фигуры графов, непосредственный сравнительный анализ корреляционных матриц представляет значительную трудность. Для выделения главных зависимостей, на наш взгляд, целесообразно прибегнуть к такому методу многомерной статистики, как метод корреляционных плеяд, позволяющий сократить размерность факторного пространства корреляционной матрицы.

Используя метод выделения максимальных взаимосвязей между признаками в корреляционном графе, нам удалось получить три варианта корреляционных плеяд - группу корреляций, общих для женщин основной группы и группы сравнения, представленных шестью парами положительных корреляций (ИЛ-1-ИЛ-6; ИЛ-1-ИЛ-8; ИЛ-4-ИЛ-10; ИЛ-6-ИЛ-10; ФНО-ИЛ-1; ФНО-ИЛ-6) со значениями коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs) от 0,34 до 0,80 (p < 0,01). Наряду с этим получены две группы ортогональных коррелограмм - одна характерна только для здоровых женщин (6 уникальных положительных корреляций: ИЛ-1-ИЛ-4; ИЛ-1-ИЛ-10; ИЛ-4-ИЛ-6; ИЛ-4-ФНО; ИЛ-6 - VEGF; ИЛ-10-ФНО) с диапазоном значений rs в пределах 0,30-0,69 (p < 0,01), а вторая группа специфична только для пациенток с ЛМ [3 разнонаправленные корреляции: ИЛ-6-ИЛ-8 (rs = 0,41, p < 0,01), ФНО-ИЛ-8 (rs = 0,33, p < 0,01) и ИЛ-1-VEGF (rs = -0,30, p < 0,05)].

Важной особенностью представленных выше двух ортогональных групп корреляционных плеяд является их различная функциональная направленность - все парные корреляции у здоровых женщин представлены комбинациями про- и противовоспалительных цитокинов (сбалансированные пары), тогда как для миомы матки характерны комплексы из коррелирующих пар только провоспалительных цитокинов (разбалансированные пары).

Обсуждение

Одним из наиболее значимых результатов проведенного исследования является установление факта значительного повышения при ЛМ сывороточной концентрации ИЛ-6, которая в 4,5 раза превышает медианное значение этого показателя, характерного для здоровых женщин. Обычно данные такого рода трактуют как свидетельство усиления провоспалительной активности цитокиновой сети. Однако необходимо напомнить, что ИЛ-6 обладает достаточно широким воздействием на течение таких процессов в организме, как метаболизм и регенерация тканей, ремоделирование кроветворения и костной ткани, липидный баланс, поляризация макрофагов из М1- в М2-фенотип, пролиферация кишечного эпителия и т. д. [12]. Вероятно, с этим отчасти связаны неоднозначные результаты терапевтического применения многочисленных препаратов с анти-ИЛ-6- активностью: клазакизумаб, сирукумаб, силтуксимаб, олокизумаб и т. п. [13].

Еще более выраженное возрастание концентрации ИЛ-1 в сыворотке крови установлено среди пациенток с ЛМ. Его медианное значение превышает условно "нормативные" значения более чем в 5 раз. Члены семейства ИЛ-1 играют центральную роль в иммунной системе. Они активно участвуют в регуляции реакций врожденного иммунитета и индукции реакций адаптивного иммунитета. Целая группа цитокинов, рецепторов и вспомогательных белков составляют это сложное семейство. Их активация и экспрессия уравновешиваются различными регуляторными механизмами, нарушение которых приводит к патологическим воспалительным реакциям. Образующаяся провоспалительная среда включает ИЛ-1β, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6, ФНО, CCL1, CXCL1, CXCL2, CXCL8 и ГМ-КСФ. В отличие от других цитокинов семейства ИЛ-1, цитокины ИЛ-36 продуцируются в качестве предшественников, но не содержат сайта расщепления каспазой. После секреции они активируются протеазами, присутствующими во внеклеточных нейтрофильных ловушках, такими как эластаза, катепсин G и протеиназа 3, а также катепсином S. Кроме того, секретируются ингибиторы протеазы α₁-антитрипсин и α₁-антихимотрипсин (кодируемые генами SERPINA1 и SERPINA3), которые ингибируют процессинг цитокинов ИЛ-36 нейтрофильными протеазами и, таким образом, регулируют воспалительную реакцию [14].

Возрастание сывороточной концентрации ФНО в группе пациенток с ЛМ почти в 3 раза также является значимым моментом. Функциональная значимость этого цитокина чрезвычайно широка и одним из заметных ее проявлений является опосредование выживания клеток и провоспалительного ответа TNFR-I через NF-κB и белок-активатор (AP)-1. Кроме того, ФНО инициирует сигнальные пути гибели клеток, опосредованные Fas и каспазой.

Для обеспечения инфильтрации иммунных клеток в локальный очаг воспаления, например, при травматическом повреждении, необходима вазодилатация. Мощными вазодилататорами являются NO и простагландины, такие как простагландин (PG)I₂ или PGE₂, который может быть индуцирован ФНО через iNOS и способствовать повышению уровня циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2). Кроме того, экспрессия молекул адгезии Е-селектина или ICAM-1, которая способствует экстравазации моноцитов и нейтрофилов, регулируется ФНО. Антагонисты ФНО (этанерцепт, инфликсимаб или адалимумаб) оказались высокоэффективными для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, болезнь Крона или ревматоидный артрит [15, 16].

В группе пациенток с ЛМ в 2 раза повышена концентрация хемокина ИЛ-8. ИЛ-8 (CXCL8) представляет собой провоспалительный хемокин, член семейства CXC-хемокинов, продуцируемый при воспалительных состояниях. Наиболее заметная роль ИЛ-8 заключается в привлечении нейтрофилов к местам воспаления, а также в содействии росту и дифференцировке моноцитов-макрофагов, выживанию эндотелиальных клеток, пролиферации и ангиогенезу. Биологические эффекты ИЛ-8 индуцируются при взаимодействии с его трансмембранными рецепторами CXCR1 и CXCR2, связанными с G-белком, и активации воспалительных путей, опосредованных Akt/протеинкиназой B, митоген-активируемой протеинкиназой.

ИЛ-6, ИЛ-8 и соответствующие им рецепторы экспрессируются в эндометрии на протяжении всего менструального цикла. ИЛ-6 и ИЛ-8 преимущественно локализуются в эпителиальных и железистых клетках эндометрия. IL-6R и gp130 экспрессируются в железистых клетках эндометрия, а CXCR1 и CXCR2 локализуются на поверхности эпителия эндометрия, железистых клетках эндометрия и, в меньшей степени, на стромальных клетках. И ИЛ-6, и ИЛ-8 демонстрируют паттерн экспрессии, зависящий от менструального цикла, что указывает на их роль в физиологии эндометрия. Сочетанные изменения сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО могут служить биомаркером развития патологического процесса, связанного не только с развитием патологии эндометрия матки, но и рака яичника, а также с инициацией развития гепатоцеллюлярной карциномы [17, 18, 19, 20].

Что касается изменений концентраций цитокинов с противоспалительной активностью, их изменения при ЛМ или небольшие (ИЛ-4), или незначимы (ИЛ-10).

Не совсем объяснимы результаты, показывающие достоверное снижение концентрации в сыворотке крови стимулятора ангиогенеза VEGF при ЛМ (p < 0,001). При нарастании мышечной массы матки и формировании миоматозных узлов следовало бы ожидать появления признаков усиления неоангиогенеза, формирования новых сосудистых сетей и увеличения площади сосудистого эндотелия. Это предположение подтверждается при сравнении сывороточной концентрации VEGF среди пациенток с единичным выявленным миоматозным узлом и концентрации этого фактора у женщин с множественными миоматозными узлами. В этом случае концентрация VEGF, как было показано выше, значимо возрастает с 315,63 (218,94-397,25) до 383,78 (266,39-482,48) пкг/мл (p = 0,035). Однако вопрос о причинах снижения концентрации VEGF в сыворотке крови во всей группе пациенток с ЛМ остается открытым. Дальнейшего анализа требует и отсутствие статистически значимых позитивных корреляционных связей изменений концентраций VEGF со всеми исследованными цитокинами.

Одной из гипотез, возможно проясняющей этот момент, может служить наличие в структуре рецептора VEGFR1 короткого растворимого белка sFlt-1, способного захватывать VEGF и подавляющего ангиогенез, связывая PIGF, экспрессия которого возрастает при опухолевом росте [21, 22]. Данные по экспрессии PIGF при ЛМ нами в литературе не обнаружены.

Уровень сывороточного VEGF значительно возрастает при саркоме матки, что является основанием для включения его в перечень сывороточных биомаркеров дифференциального диагноза с ЛМ [23].

Заключение

Результаты проведенного исследования показывают значительные изменения таких значимых параметров функционирования цитокиновой сети, как концентрации исследуемых цитокинов в сыворотке крови при миоматозной трансформации миометрия. Значительное повышение концентраций ряда цитокинов выявлено непосредственно в периферической крови. Вероятно, это косвенно свидетельствует о системном характере нарушений регуляции синтеза цитокинов, но и об изменении характера их регуляторного воздействия на функционал многочисленных клеток взаимодействующих тканевых структур матки.

Помимо этого, результаты настоящего исследования указывают на то, что развитие опухолевых процессов в мышечной ткани сопровождается значительным (в разы) повышением концентраций цитокинов в кровеносном русле, что существенным образом влияет на характер функциональных связей в исследованном фрагменте общей цитокиновой сети, что наглядно иллюстрируется изменениями графических элементов в корреляционном графе с выделением двух альтернативных ортогональных групп корреляционных плеяд, выявляемых у здоровых женщин и у пациенток с ЛМ.

Литература

1. Nisar S., Yousuf P., Masoodi T., Wani N.A., Hashem S., Singh M., Sageena G., Mishra D., Kumar R., Haris M., Bhat A.A., Macha M.A. Chemokine-Cytokine Networks in the Head and Neck Tumor Microenvironment. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (9): 4584. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22094584

2. Turner M.D., Nedjai B., Hurst T., Pennington D.J. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. Biochim. Biophys. Acta. 2014; 1843 (11): 2563-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2014.05.014

3. Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger T., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O’Mahony L., Palomares O., Rhyner C., Ouaked N., Schaffartzik A., Van De Veen W., Zeller S., Zimmermann M., Akdis C.A. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-gamma: receptors, functions, and roles in diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (3): 701-21.e1-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.11.050

4. Bellingacci L., Canonichesi J., Mancini A., Parnetti L., Di Filippo M. Cytokines, synaptic plasticity and network dynamics: a matter of balance. Neural Regen. Res. 2023; 18 (12): 2569-72. DOI: https://doi.org/10.4103/1673-5374.371344

5. Zipp F., Bittner S., Schafer D.P. Cytokines as emerging regulators of central nervous system synapses. Immunity. 2023; 56 (5): 914-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.011

6. Qin R., Ren W., Ya G., Wang B., He J., Ren S., Jiang L., Zhao S. Role of chemokines in the crosstalk between tumor and tumor-associated macrophages. Clin. Exp. Med. 2023; 23 (5): 1359-73. DOI: 10.1007/s10238-022-00888-z

7. Severinsen М.С.K., Pedersen B.K., Muscle-Organ Crosstalk: The Emerging Roles of Myokines. Endocr. Rev. 2020; 41 (4): 594-609. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016

8. Yang M., Luo S., Yang J., Chen W., He L., Liu D., Zhao L., Wang X. Myokines: Novel therapeutic targets for diabetic nephropathy. Front. Endocrinol. 2022; 13: 1014581. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1014581

9. Dumond Bourie A., Potier J.B., Pinget M., Bouzakri K. Myokines: Crosstalk and Consequences on Liver Physiopathology. Nutrients. 2023; 15 (7): 1729. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15071729

10. Миома матки. Клинические рекомендации. Одобрены НПС Минздрава РФ 16.10.2020. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/257_1; https://rd4.infomed39.ru/upload/iblock/640/mioma-matki_2020.pdf

11. Wang H., Wang L.L., Zhao S.J., Lin X.X., Liao A.H. IL-10: A bridge between immune cells and metabolism during pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2022; 154: 103750. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2022.103750

12. McElvaney O.J., Curley G.F., Rose-John S., McElvaney N.G. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness. Lancet Respir. Med. 2021; 9 (6): 643-54. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00103-X

13. Karkhur S., Hasanreisoglu M., Vigil E., Halim M. S., Hassan M., Plaza C., Nguyen N.V., Afridi R., Tran A.T., Do D.V., Sepah Y.J., Nguyen Q.D. Interleukin-6 inhibition in the management of non-infectious uveitis and beyond. J. Ophthalmic Inflamm. Infect. 2019; 9 (1): 17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12348-019-0182-y

14. Iznardo H., Puig L. IL-1 Family Cytokines in Inflammatory Dermatoses: Pathogenetic Role and Potential Therapeutic Implications. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (16): 9479. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23169479

15. Bradley J.R. TNF-mediated inflammatory disease. J. Pathol. 2008; 214: 149-60. DOI: https://doi.org/10.1002/path.2287

16. Kany S., Vollrath J.T., Relja B. Cytokines in Inflammatory Disease. Int. J. Mol Sci. 2019; 20 (23): 6008. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20236008

17. Vilotić A., Nacka-Aleksić M., Pirković A., Bojić-Trbojević Ž., Dekanski D., Krivokuća M.J. IL-6 and IL-8: An Overview of Their Roles in Healthy and Pathological Pregnancies. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (23): 14574. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232314574

18. Sahibzada H.A., Khurshid Z., Khan R.S., Naseem M., Siddique K.M., Mali M., Zafar M.S. Salivary IL-8, IL-6 and TNF-α as Potential Diagnostic Biomarkers for Oral Cancer. Diagnostics (Basel). 2017; 7 (2): 21. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics7020021

19. Кушлинский Н.Е., Ковалева О.В., Грачев А.Н., Цекатунов Д.А., Кушлинский Д.Н., Алферов А.А., Кузьмин Ю.Б., Шведова А.Д., Климанов И.А., Стилиди И.С. Клиническая и прогностическая значимость sPD-1/sPD-L1 при раке яичников. Иммунология. 2024; 45 (2): 183-192. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-183-192

20. Агаев Т., Титерина Е.К., Хорева М.В., Кольцова Е.К., Ганковская Л.В. Анализ влияния рецептора интерлейкина-27 на инициацию развития гепатоцеллюлярной карциномы. Иммунология. 2024; 45 (2): 193-202. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-193-202

21. Claesson-Welsh L. VEGF receptor signal transduction - A brief update. Vasc. Pharmacol. 2016; 86: 14-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vph.2016.05.011

22. Di Stasi R., De Rosa L., D’Andrea L.D. Structure-Based Design of Peptides Targeting VEGF/VEGFRs. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16 (6): 851. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16060851

23. Glorie N., Baert T., Van Den Bosch T., Coosemans A.N. Circulating Protein Biomarkers to Differentiate Uterine Sarcomas from Leiomyomas. Anticancer Res. 2019; 39 (8): 3981-89. DOI: https://doi.org/10.21873/anticanres.13553

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)