Основные подходы к применению моноклональных антител в иммунотерапии злокачественных новообразований

• Гринько Екатерина Константиновна
• Донецкова Альмира Дмитриевна

Резюме

В обзоре представлена информация о применении моноклональных антител (МкАт) в терапии опухолевых заболеваний. Рассмотрены механизмы действия этих препаратов, их виды, способы получения и основные подходы к применению при терапии опухолей. Приведены современные препараты МкАт, одобренные к применению и использующиеся для лечения гематологических и солидных злокачественных новообразований, отличающиеся направленностью действия за счет воздействия на конкретные молекулы, участвующие в механизмах канцерогенеза и роста опухолей.

Изложенные данные показывают, что синтез и производство МкАт, их конъюгация с лекарственными средствами или радионуклидами далеко продвинулись за последние десятилетия. Рассмотренные в статье методы иммунотерапии опухолей либо уже показали свою эффективность в терапии злокачественных новообразований, либо находятся на разных фазах клинических испытаний. Разработка современных, более совершенных технологий поможет решить имеющиеся проблемы и сделает лечение пациентов с онкологическими заболеваниями эффективнее и безопаснее.

Ключевые слова:моноклональные антитела; иммунотерапия; иммуноконъюгаты; онкоиммунология

Введение

В настоящее время иммунотерапия злокачественных новообразований включает использование препаратов моноклональных антител (МкАт), в том числе иммунотоксинов на основе МкАт, цитокинотерапию, иммуноцитотерапию (в том числе CAR-T-клетки), применение онковакцин. Также современная иммунотерапия может быть направлена на преодоление иммуносупрессии, созданной внутри опухоли, что позволит достичь эффективной элиминации злокачественных клеток с помощью иммунных механизмов пациента [1].

В данном обзоре рассмотрены механизм действия препаратов МкАт, способы их получения и основные подходы к применению при терапии опухолей. МкАт представляют собой иммуноглобулины конкретной специфичности. Они используются для прицельного воздействия на специфические белки злокачественных клеток (отдельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами).

Препараты МкАт уже более трех десятилетий входят в протоколы противоопухолевого лечения некоторых злокачественных новообразований. История их применения в клинической практике начинается с препарата муромонаб-CD3 (Orthoclone, OKT3) - мышиных МкАт для профилактики отторжения трансплантата почки [2]. В 2003 г. для лечения рецидивов фолликулярных лимфом получил одобрение FDA (Food and Drug Administration - Управление по контролю за продуктами и лекарствами) США препарат тозитумомаб (бексар) - мышиные МкАт к антигену CD20, к которым приcоединен радиоактивный изотоп ¹³¹I [3].

Однако в настоящее время мышиные МкАт в иммунотерапии рака почти не применяются, поскольку они являются чужеродными для организма человека и могут приводить к тяжелым аллергическим реакциям, к тому же иммунная система, распознавая такие антитела как чужеродные, приводит к их инактивации, что снижает эффективность лечения.

Решением этих проблем стали гибридные (химерные), гуманизированные и человеческие антитела, производимые с помощью генно-инженерных технологий (рис. 1). Международные непатентованные наименования (МНН) зарегистрированных препаратов МкАт в соответствии с номенклатурой, действовавшей до 2022 г., обычно заканчиваются суффиксом "маб" (от англ. Monoclonal AntiBody) [4]. По наименованию можно определить тип МкАт: мышиные МкАт (-омаб), химерные (-ксимаб), гуманизированные (-зумаб), человеческие (-умаб) [4]. Однако с момента одобрения в 1986 г. первого МкАт МНН получили 880 препаратов, что затрудняет дальнейший выбор различимых и удобно произносимых непатентованных наименований лекарств [5]. Поэтому в 2021 г. Всемирная организация здравоохранения приняла решение полностью отказаться от суффикса "маб" с заменой на четыре новые основы: "таг", "барт", "миг" и "мент" [6]. МкАт без модификации, взаимодействующие с одной мишенью, будут оканчиваться на "таг"; искусственно сконструированные МкАт получат основу "барт"; антитела, связывающие две и более мишеней - "миг"; фрагменты антител - "мент" [5].

МкАт относятся к таргетным препаратам, специфично взаимодействующим с мишенью-антигеном. К сожалению, для большинства солидных опухолей специфический опухолевый антиген не обнаружен, а опухолевые клетки по своей структуре очень близки к здоровым клеткам организма, поэтому использование опухоль-специфических МкАт в настоящее время возможно лишь при некоторых типах злокачественных новообразований: например, терапия МкАт против HER2 (англ. Human Epidermal growth factor Receptor 2 - рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа) при раке молочной железы [7]. В то же время в опухолях часто гиперэкспрессируются рецепторы факторов роста. Многие злокачественные новообразования выделяют факторы, обеспечивающие ангиогенез. Блокада этих путей с помощью МкАт способна подавлять рост опухоли.

Еще одной областью применения лечебных препаратов МкАт в онкологии является терапия лейкозов. Для этой цели обычно используют антитела класса IgG к мембранным молекулам лейкозных клеток, например, ритуксимаб для лечения хронического В-клеточного лимфолейкоза, даратумумаб при множественной миеломе или алемтузумаб при хроническом лимфолейкозе [8-11].

Большая область применения МкАт в терапии пациентов с онкологическими заболеваниями связана с тем, что иммунная система здорового человека способна распознавать и уничтожать опухолевые клетки, а причиной развития злокачественных новообразований является ускользание опухоли от иммунного надзора [12]. В настоящее время наиболее изученными негативными иммунорегуляторами, способствующими прогрессии опухолей, являются CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген), PD-1 (рецептор программируемой клеточной гибели 1) и PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1) [13, 14].

Разработан новый класс препаратов МкАт - чекпойнт-ингибиторов, блокирующих контрольные точки иммунитета (например, ипилимумаб, цемиплимаб), что позволяет Т-лимфоцитам восстанавливать функцию, распознавать и уничтожать раковые клетки. Поскольку в отечественной и зарубежной литературе много статей посвящено негативным регуляторам Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей [14-16], в настоящем обзоре тема применения МкАт против ингибиторов контрольных точек иммунного ответа не рассматривается.

Мишени и механизм действия терапевтических моноклональных антител

Терапия с применением МкАт предполагает введение рекомбинантных МкАт, специфичных к мишени, расположенной на опухолевой клетке, фактору роста или его рецептору. Мембраносвязанные рецепторы на раковых клетках, такие как EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor - рецептор эпидермального фактора роста) или HER2, можно ингибировать с помощью антирецепторных МкАт - цетуксимаба или трастузумаба соответственно. Также растворимые лиганды специфических рецепторов могут быть нейтрализованы до того, как они свяжутся со своими рецепторами. Так, например, действует бевацизумаб - МкАт, направленное против VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor - фактор роста эндотелия сосудов) [17].

Механизмы действия терапевтических МкАт при терапии онкологических заболеваний могут вызывать элиминацию опухолевых клеток путем мобилизации двух основных типов клеточных механизмов (рис. 2) [17, 18].

1. Иммунные механизмы: индукция антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (AЗКЦ), антитело-зависимого фагоцитоза (АЗФ) и комплемент-зависимой цитотоксичности (антитело-опосредованной активации комплемента) (КЗЦ) [7].

2. Неиммунные механизмы, связанные с изменением клеточных сигналов (например, блокада с помощью МкАт рецепторов факторов роста, необходимых для деления клеток), индуцированием апоптоза.

IgG могут активировать АЗКЦ за счет распознавания их Fc-домена рецепторами Fcγ (FcγR), которые расположены на поверхности иммунных эффекторных клеток (в первую очередь естественных киллеров). Эффекторные клетки распознают опухолевые клетки, покрытые антителами, и вызывают их лизис. Этот механизм противоопухолевого действия характерен для трастузумаба и ритуксимаба. Предположительно, таким же образом действует алемтузумаб - МкАт против CD52, которое используется для терапии хронического лимфолейкоза с 2001 г., вызывая истощение всех зрелых лимфоцитарных субпопуляций человека.

Макрофаги (и моноциты) также могут фагоцитировать опухолевые клетки в присутствии МкАт. Этот механизм известен как АЗФ. АЗФ усиливается после опсонизации антителами, поскольку макрофаги экспрессируют специфические Fc-рецепторы [19]. МкАт своим гипервариабельным доменом связывается с соответствующим антигеном на поверхности опухолевой клетки, а константным доменом - с FcR цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). ЦТЛ синтезируют и выделяют перфорины и сериновые протеазы, которые повреждают клеточную мембрану опухолевой клетки, вызывая ее лизис.

При КЗЦ происходит формирование многоэтапного протеолитического каскада, в результате которого происходит гибель чужеродных клеток за счет сборки мембраноатакующего комплекса. Антитело связывается с антигеном, находящимся на поверхности клетки-мишени, что приводит к активации системы комплемента по классическому пути. Образование мембраноатакующего комплекса и последующее высвобождение анафилинов и опсонинов приводит к лизису и фагоцитозу клеток-мишеней. Было показано, что снижение эффективности ритуксимаба на модели лимфомы наблюдалось у животных, у которых отсутствовал C1q. Также было выявлено, что белки, ингибирующие комплемент, подавляют опосредованное ритуксимабом уничтожение клеток [10]. Похожим образом действует офатумумаб - одобренное к применению человеческое МкАт к антигену B-лимфоцитов CD20, использующееся для лечения В-клеточных лимфом и рассеянного склероза. Это МкАт обладает способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов [20].

На опухолевых клетках часто отмечается повышенная экспрессия рецепторов факторов роста, и антагонистические антитела, такие как цетуксимаб (против EGFR) или трастузумаб и пертузумаб (против HER2), способны ингибировать митогенную передачу сигналов. Таким же образом действует нецитумаб - МкАт, направленное против EGFR, которое было одобрено для лечения немелкоклеточного метастатического рака легких в 2015 г. Примечательно, что ни один фактор роста не связывается с высокой аффинностью с HER2, поэтому противоопухолевое действие трастузумаба обеспечивается с помощью механизмов, отличных от блокирования связывания лиганда. Они могут включать ингибирование димеризации рецепторов, ускоренный эндоцитоз и деградацию HER2 в лизосомах или ингибирование ангиогенеза. Другой класс МкАт против HER2, которые взаимодействуют с сайтом связывания, отличным от домена, распознаваемого трастузумабом, может ингибировать рост опухоли, предотвращая гетеродимеризацию с EGFR и другими членами семейства HER/ERBB [21-23].

При саркоме мягких тканей отмечается гиперэкспрессия рецепторов α-типа фактора роста тромбоцитов (PDGFRα), против которого направлен оларатумаб. В рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с поздней стадией саркомы мягких тканей продемонстрировано, что добавление оларатумаба к доксорубицину увеличивает выживаемость без прогрессирования опухолевого процесса на 2,5 мес и общую выживаемость на 11,8 мес по сравнению с монотерапией доксорубицином [24].

Также многие злокачественные опухоли выделяют факторы, обеспечивающие ангиогенез, например VEGF, поэтому блокирование этого фактора роста способно подавлять рост опухоли. Показано, что бевацизумаб, блокирующий связывание VEGF-A с его рецептором, ингибирует образование сосудистой сети в опухоли [25].

Некоторые терапевтические антитела, включая ритуксимаб, индуцируют апоптоз по внутреннему (митохондриальному) пути, приводя к высвобождению цитохрома С из митохондрий и подавляя антиапоптотические белки семейства Bcl-2. Напротив, цетуксимаб увеличивает экспрессию проапоптотического многодоменного белка Bax, параллельно снижая количество белков Bcl-2 [7].

Типы и способы получения терапевтических антител

На протяжении длительного времени только одно МкАт, полученное с помощью гибридомной технологии, было лицензировано и рекомендовано к применению в клинике: для иммунотерапии острого отторжения трансплантата - муромонаб-CD3 (ортоклон ОКТ-3, разрешен FDA в 1985 г.). Отчасти это было связано с низкой терапевтической эффективностью антител, поскольку немодифицированные мышиные МкАт являются иммуногенными для человека и имеют короткий период полужизни [2].

Гуманизация МкАт, предложенная Г. Винтером и соавт. в 1988 г., привела к появлению химерных и гуманизированных антител, в которых имеется от 5 (для гуманизированных МкАт) до 35 % (для химерных МкАт) мышиного компонента, участвующего во взаимодействии антиген-антитело. Такие МкАт менее иммуногенны, имеют улучшенную фармакокинетику и индуцируют активную антитело-зависимую клеточную цитотоксичность [26].

Первым поколением терапевтических антител, применяющихся для лечения опухолевых заболеваний, были моноспецифические МкАт [26]. К таким МкАт относится элотузумаб - гуманизированное МкАт IgG1, одобренное к применению в 2015 г., направленное против сигнальной молекулы активации лимфоцитов F7 (SLAMF7) - гликопротеина, экспрессируемого на клетках миеломы. Применение этого МкАт приводит к избирательному уничтожению опухолевых клеток с минимальным воздействием на здоровые.

Было проведено открытое рандомизированное исследование III фазы (ELOQUENT-2): пациенты с множественной миеломой были рандомизированы на группу реципиентов элотузумаба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, и группу сравнения, получающую только леналидомид и дексаметазон. В группе пациентов, получавшая элотозумаб, клинический эффект был достигнут в 79 % случаев по отношению к 66 % в группе сравнения (p < 0,001), медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в группе реципиентов элотузумаба составила 19,4 мес по сравнению с 14,9 мес в группе сравнения (p < 0,001) [27].

Следующим этапом в терапии опухолевых заболеваний было получение биспецифических МкАт (BsAb), которые способны распознавать сразу две мишени [28]. Биспецифические МкАт являются продуктом квадромы (квадрогибридомы) - клеточной линии, полученной путем слияния двух гибридом. Полученные МкАт представляют собой комбинацию тяжелых и легких цепей двух антител.

Антитела, продуцируемые квадромами, являются биспецифическими и трифункциональными: один вариабельный фрагмент антитела распознает один антиген на Т-клетках, а другой фрагмент связывает антиген, являющийся маркером опухолевых клеток. Биспецифические МкАт привлекают цитотоксические Т-лимфоциты для лизиса опухолевых клеток, связываются Fc-фрагментом с FcR НК-клеток и макрофагов, способных к фагоцитозу и выделению цитокинов, стимулирующих Т-лимфоциты [29-31]. В настоящее время BsAb в основном получают с помощью трех групп методов: квадромной технологии, конъюгации с помощью химических сшивающих агентов и генетических (рекомбинантных) подходов [32].

Среди трифункциональных антител для терапии опухолей используется катумаксомаб (анти-EpCAM x анти-CD3) - биспецифическое МкАт против молекул адгезии клеток эпителия ЕрСАМ (англ. Epithelial cell adhesion molecule) и CD3-антигена Т-лимфоцитов, применяющееся при терапии экссудативного рака яичника [33]. Биспецифическое МкАт эртумаксомаб (рексомун), воздействующее на CD3 и онкоген HER-2-neu, нашло применение при терапии метастатического рака молочной железы и карциноматоза брюшины [34].

В конце 2023 г. Минздрав России одобрил препарат мосунетузумаб (лансумио) - биспецифическое МкАт IgG1 против CD3 × CD20, одновременно связывающее Т-лимфоциты и опухолевые В-клетки, в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной неходжкинской лимфомой [29].

Однако первое поколение биспецифических антител имеет ряд недостатков, которые делают их неэффективными при терапии солидных опухолей. Первая проблема заключается в том, что биспецифические МкАт первого поколения по размерам крупнее, чем классические МкАт. Это затрудняет их диффузию в ткани опухолей с извитой неоднородной васкуляризацией и высоким давлением интерстициальной жидкости [35]. Вторая проблема - высокое сродство к антигену, что приводит к интенсивному связыванию с ближайшим антигеном на периферии опухоли, вблизи кровеносных сосудов, без проникновения в глубокие слои [36]. Кроме того, есть проблема со связыванием антител с FcR на эффекторных клетках: примерно 80 % населения имеют низкоаффинный вариант этого рецептора. Еще одна проблема связана с противоопухолевыми антителами пациента: терапевтические МкАт должны конкурировать с высокой концентрацией IgG пациента при связывании с FcγRIIIa, что требует введения высоких доз препарата [37].

Второе поколение биспецифических антител решает эти проблемы. Они состоят из одноцепочечных вариабельных фрагментов scFv (single-chain variable fragment), содержащих вариабельные домены тяжелой и легкой цепей V_H-V_L, соединенных гибким линкером. Примерами таких фрагментов являются небольшие димерные, бивалентные или биспецифические фрагменты антител.

Бивалентные антитела - BsDbs (bispecific diabodies) содержат два домена V_H и V_L, полученные из двух разных антител и специфичные к разным антигенам. Небольшой размер такой молекулы обеспечивает хорошую растворимость, быстрое проникновение в опухоль и высокую стабильность антитела [29]. Примерами подобных МкАт являются анти-CD19 × анти-CD3 (Blincyto) и анти-CD19 × анти-CD16 BsDbs, оказывающие синергический эффект при неходжкинской лимфоме [38].

Еще одним вариантом биспецифических антител являются одноцепочечные диатела - ScDbs (single-chain diabodies), когда фрагменты полипептидных цепей объединяются в один полипептид. В доклинических исследованиях scBsDb против CD3 × PSCA показали свою эффективность в терапии рака предстательной железы [39].

Особый интерес представляют недавно разработанные биспецифические антитела, сочетающие антиген-связывающую специфичность в отношении опухолевых клеток и эффекторных иммунных клеток. Среди них особенно привлекательны биспецифический Т-клеточный активатор (BiTE - англ. Bispecific T cell engager) и молекулы повторного нацеливания с двойной аффинностью (Dual-affinity retargeting molecules, DART) [40].

Антитела формата BiTE, специфичные к поверхностному антигену клетки-мишени и T-клеточному антигену CD3, позволяют перенацеливать цитотоксические лимфоциты на патологические мишени. Они не требуют дополнительной активации привлекаемых иммунных клеток и эффективны в достаточно низких концентрациях, что позволяет использовать данные МкАт при злокачественных заболеваниях крови [41]. После связывания с опухолевой клеткой антитело BiTE привлекает Т-лимфоциты к этой клетке-мишени.

Т-клетки, в свою очередь, секретируют цитокины, гранзимы и перфорины, вызывают гибель опухолевых клеток через активацию каспаз и рецепторов программируемой клеточной гибели [42]. К примеру, использование препарата блинатумомаб (анти-CD19 × анти-CD3) - первого антитела BiTE - приводит к полной элиминации трансформированных В-лимфоцитов из кровотока пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом без филадельфийской хромосомы с экспрессией CD19 [43]. В течение нескольких дней после начала терапии блинатумомабом количество В-лимфоцитов падает ниже уровня обнаружения и этот эффект сохраняется на протяжении всего времени приема этого препарата. Преимуществом блинатумомаба является его противораковое действие в низких дозах [44].

В настоящее время многие молекулы типа BiTE проходят доклинические и клинические исследования. Примером может служить пасотуксизумаб (AMG 212/BAY 2010112), распознающий CD3 и простата-специфический мембранный антиген (PSMA), высокоэкспрессируемый в опухолевых клетках при раке предстательной железы и неэкспрессируемый в нормальных клетках [45, 46].

Еще один препарат BiTE-МкАт энситуксимаб (NPC-1C) представляет собой химерное моноклональное IgG1-антитело, которое вызывает АЗКЦ после связывания со своей мишенью - опухоль-специфическим вариантом MUC5AC. Этот антиген избирательно экспрессируется при колоректальном раке и раке поджелудочной железы [32].

МкАт цибисатамаб (CEA-CD3 TCB, RG7802, RO6958688) - это гуманизированное BiTE-МкАт IgG1, которое связывает карциноэмбриональный антиген (СЕА) на опухолевых клетках и CD3 (ε-цепь) на Т-клетках, стимулируя внутриопухолевую инфильтрацию, активацию Т-клеток и экспрессию PD-1/PD-L1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах [42].

Недостатком BiTE-МкАт является то, что их малые молекулы имеют быстрый период полувыведения из сыворотки и требуют непрерывного внутривенного вливания. Поэтому были разработаны модифицированные BiTE с увеличенным периодом полужизни, которые представляют собой канонические BiTE, слитые с Fc-доменом [47].

Еще одной методикой модификации биспецифических молекул второго поколения является технология двойного аффинного перенацеливания (DART). Это тип антител с двумя нековалентно связанными полипептидными цепями; модификацией в этом случае является введение С-концевого дисульфидного мостика между двумя субъединицами V_H для дополнительной стабилизации. По сравнению с BiTE DART продемонстрировали более высокую константу ассоциации и способность более эффективно связывать Т- и В-клетки [44]. Таким образом, DART структурно отличаются от BiTE.

MGD009 - гуманизированное антитело DART, связывающее Т-клетки и ассоциированный с опухолями антиген B7-H3. Оно изучается в клиническом исследовании I фазы у пациентов с солидными опухолями, экспрессирующими B7-H3, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мезотелиому и уротелиальный рак [36].

Флотетузумаб - еще один вариант DART, который связывает CD3 и CD123 - в настоящее время изучается в клинических испытаниях I фазы у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом промежуточного/высокого риска [36].

Радиоиммуноконъюгаты

В иммунотерапии злокачественных новообразований чаще используются неконъюгированные МкАт, связывающиеся с рецепторами на опухолевых клетках и вызывающие их гибель за счет иммунных и неиммунных механизмов [48]. Конъюгированные МкАт связаны с токсинами или изотопами, которые обладают уничтожающим действием на опухолевые клетки, а МкАт в данном случае обеспечивает их прицельную (адресную) доставку к клеткам-мишеням [48].

Онкотоксины являются иммуногенными, проявляют токсичность по отношению к здоровым тканям и имеют узкое терапевтическое окно до выработки антитоксиновых антител. МкАт с радиоактивной меткой (радиоиммуноконъюгаты) были разработаны в качестве альтернативы цитотоксическим иммуноконъюгатам.

В качестве примера радиоиммуноконъюгата можно привести ибритумомаб тиуксетан (зевалин) для терапии В-клеточных лимфом, в котором рекомбинантное IgG1-κ-МкАт против CD20 В-лимфоцитов соединено с радиоактивным изотопом иттрием-90 (⁹⁰Y), представляющим собой β-излучатель, убивающий клетки-мишени [48].

В препарате бексар МкАт тозитумомаб объединено с радиоактивным изотопом йода ¹³¹I и также нацелен на CD20; он показал свою эффективность для терапии рецидивирующей или рефрактерной к химиотерапии/ритуксану неходжкинской лимфомы [49, 50].

Исследования линтузумаба, гуманизированного МкАт против CD33, меченного испускающими α-частицы ²¹³Bi и ²²⁵Ac, у пациентов с ОМЛ показало высокую активность препарата у пожилых пациентов с нелеченым ОМЛ как при монотерапии, так и в сочетании с низкими дозами цитарабина [51, 52].

⁹⁰Y кливатузумаб тетраксетан (hPAM4-Cide) представляет собой конъюгат для терапии рака поджелудочной железы. В его состав входит МкАт кливатузумаб - IgG1-κ, нацеленное на MUC1 (PEM - полиморфный эпителиальный муцин на клетках желудочно-кишечного тракта, CD227), и тетраксетан - хелатор радиоизотопа ⁹⁰Y, разрушающего опухолевые клетки. Этот радиоиммуноконъюгат проходит III фазу клинических испытаний в качестве препарата второй линии для терапии рака поджелудочной железы [53].

Конъюгаты антител с лекарственными средствами

Конъюгаты антител с лекарствами (АЛК) представляют собой МкАт, соединенные с цитотоксическими агентами. Основными цитотоксинами, используемыми в АЛК, являются ингибиторы микротрубочек или химиотерапевтические агенты, повреждающие ДНК [54, 55]. Клинический потенциал этих терапевтических средств объясняется их способностью эффективно воздействовать на клетки, связанные с заболеванием, сводя к минимуму нецелевую токсичность. Однако при применении данных препаратов необходимо учитывать фармакокинетику и терапевтическую эффективность АЛК: как и для обычных лекарств, к АЛК может возникнуть резистентность. Как и для чистых МкАт, для АЛК важна специфичность целевого антигена и эффективность доставки лекарств [42]. На сегодняшний день FDA одобрило 12 конъюгатов антитело-лекарство и еще 100 находятся в разработке.

Примером АЛК может служить трастузумаб эмтанзин (Кадсила^®) - первый АЛК, одобренный FDA для терапии поздних стадий рака молочной железы, в котором антитело трастузумаб, специфически связывающееся с рецепторами HER2 на злокачественных клетках, конъюгировано с ингибитором микротрубочек DM1, оказывающим цитотоксический эффект (остановка митоза и запуск апоптоза) [36].

Тизотумаб ведотин (ABBV-399) представляет собой АЛК, состоящий из антитела против c-Met (ABT-700), конъюгированного при помощи линкера с ингибитором микротрубочек (монометил ауристатин E, ММАЕ, ведотин). После адресной доставки внутрь клетки ММАЕ высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином блокирует сборку микротрубочек, вызывает разрушение их сети в интерфазе с остановкой клеточного цикла, что приводит к апоптозу опухолевых клеток. Препарат был одобрен в 2021 г. для лечения метастатического рака шейки матки, не реагирующего на стандартную химиотерапию [56].

Глембатумумаб ведотин (CDX-011) представляет собой АЛК, который содержит полностью человеческое IgG2-МкАт глембатумумаб (CR011), нацеленное на неметастатический трансмембранный гликопротеин b (gpNMB), сверхэкспрессируемый при меланоме и других опухолях, конъюгированное с ингибитором сборки микротрубочек ММАE. Препарат одобрен для терапии распространенного, рефрактерного или резистентного рака молочной железы [57, 58].

Лосатуксизумаб ведотин (ABBV-221) - АЛК, воздействующий на EGFR, показал частичную эффективность при терапии рака толстой кишки, рака головы и шеи и НМРЛ. Брентуксимаб ведотин был одобрен для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. Брентуксимаб ведотин представляет собой АЛК, который доставляет противоопухолевое вещество к CD30-экспрессирующим злокачественным клеткам, что приводит к их апоптозу и гибели. В нем МкАт ковалентно через валин-цитруллиновый пептидный линкер связано с ММАЕ [7].

Полатузумаб ведотин - МкАт против CD79b, конъюгированное с ведотином, одобрен в 2019 г. для терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы [59]. Энфортумаб ведотин - конъюгат человеческого МкАт AGS-22 против нектина-4 с цитотоксическим ММАЕ; показан для монотерапии распространенного и неоперабельного рака мочевого пузыря (уротелиальной карциномы) у взрослых.

Мирветуксимаб соравтансин (IMGN853) представляет собой АЛК, содержащий ингибитор тубулина DM4, нацеленный на α-рецептор фолиевой кислоты (FRα); одобрен для лечения взрослых пациентов с платинорезистентным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины с высокой экспрессией FRα [36, 60, 61].

Сацитузумаб говитекан (IMMU-132) - АЛК против антигена Trop-2, экспрессируемого на многих солидных опухолях, представляет собой МкАт сацитузумаб, конъюгированное с ингибитором топоизомеразы SN-38; одобрен для терапии рака молочный железы в 2023 г. [36, 62]. Лабетузумаб говитекан (IMMU-130) представляет собой АЛК, мишенью которого являются раково-эмбриональный антиген-связывающие молекулы клеточной адгезии 5 (CEACAM5), экспрессирующиеся более чем в 80 % случаев колоректального рака. Препарат проходит клинические испытания [63].

Инотузумаб озогамицин (InO/CMC-544) представляет собой гуманизированный АЛК, направленный против CD22, связанный с калихеамицином, разрушающим ДНК. Соединение было одобрено FDA для использования при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе [64, 65].

Камиданлумаб тезирин (ADCT-301) является первым АЛК против CD25 - рецептора ИЛ-2, обнаруживаемого на активированных и Т-регуляторных клетках. В этом препарате МкАт конъюгировано с димером пирролобензодиазепина, вызывающим гибель клеток в результате повреждения структуры ДНК. Проводится исследование II фазы применения препарата в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении лимфомы Ходжкина [65].

Лорвотузумаб мертанзин (IMGN901) - АЛК против CD56, связанный с ингибитором сборки микротрубочек DM1; является орфанным препаратом для лечения пациентов с карциномой Меркеля [36, 66].

Кофетузумаб пелидотин (PF-06647020) представляет собой АЛК с ингибитором сборки микротрубочек ауристатином-0101, направленный против протеинтирозинкиназы 7 (PTK7), которая сверхэкспрессируется в различных опухолях, включая рак легкого, колоректальный рак, рак молочной железы и яичников; в настоящее время находится на стадии клинических испытаний [67].

Проблемы при использовании моноклональных антител

Несмотря на огромные перспективы в терапии онкологических заболеваний, применение МкАт может сталкиваться с некоторыми проблемами. В их числе биологическая и биохимическая нестабильность препаратов на основе МкАт (особенно конъюгированных антител), что требует особых условий их производства, хранения и транспортировки. Многие МкАт плохо проникают вглубь опухоли, способны вызывать иммунный ответ, блокирующий их действие (мышиные МкАт) и оказывать токсическое действие. К тому же МкАт высокоспецифичны, а опухолевые клетки гетерогенны и не все они имеют молекулы-мишени, на которые могло бы быть направлено действие препарата, что приводит к ускользанию и развитию резистентности. Наиболее перспективны биспецифические антитела, связывающие сразу две молекулярные мишени, что повышает узнаваемость злокачественных клеток. В любом случае использование МкАт в терапии злокачественных новообразований - это новое и высокоперспективное направление в современной онкологии.

Заключение

Таким образом, препараты МкАт играют большую роль в онкоиммунологии: они менее токсичны и более безопасны по сравнению со стандартными средствами терапии опухолей, так как действуют прицельно. Усовершенствование и разработка иммунопрепаратов для борьбы со злокачественными новообразованиями - активно развивающаяся область биотехнологии. Синтез и производство МкАт, их конъюгация с лекарственными средствами или радионуклидами далеко продвинулись за последние десятилетия. Рассмотренные в статье методы иммунотерапии опухолей либо уже показали свою эффективность в терапии различных солидных и гематологических злокачественных новообразований, либо находятся на разных фазах клинических испытаний. Разработка современных, более совершенных технологий помогает решать имеющиеся проблемы и делает лечение пациентов с онкологическими заболеваниями эффективнее и безопаснее.

Литература

1. Атауллаханов Р.И., Ушакова Е.И., Аль Худур С.А., Пичугин А.В., Лебедева Е.С. Перепрограммирование миелоидных клеток опухолевого микроокружения - новый подход в иммунотерапии злокачественных новообразований. Иммунология. 2022; 43 (4): 375-88. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-375-388

2. Ortho Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants. N. Engl. J. Med. 1985; 313 (6): 337-42. DOI: https://doi.org/10.1056/nejm198508083130601

3. Kaminski M.S., Tuck M., Estes J. et al. I-131-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N. Engl. J. Med. 2005; 352 (5): 441-9. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa041511

4. WHO. International nonproprietary names (INN) for biological and biotechnological substances (a review). URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/bioreview2019.pdf. 2018

5. Balocco R., De Sousa Guimaraes Koch S., Thorpe R., Weisser K., Malan S. New INN nomenclature for monoclonal antibodies. 2022; 10319 (399): 24. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02732-X

6. WHO. New INN monoclonal antibody (mAb) nomenclature scheme. 2021 URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/new_mab_-nomenclature-_2021.pdf

7. Авдеева Ж. И., Солдатов А.А., Киселевский М.В., Медуницын Н.В. Противоопухолевые моноклональные антитела. Иммунология. 2017; 38 (5): 256-70. DOI: https://doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-5-256-270

8. Рыжко В.В., Канаева М.Л. Даратумумаб в лечении множественной миеломы. Медицинский совет. 2017; 14: 94-102. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-94-102

9. Бессмельцев С.С., Литвинская Е.В., Абдулкадыров К.М., Карягина Е.В. Применение алемтузумаба в лечении хронического лимфолейкоза. Онкогематология. 2009; 3: 15-22. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2009-0-3-15-22

10. Golay J., Lazzari M., Facchinetti V., Bernasconi S., Borleri G., Barbui T., Rambaldi A., Introna M. CD20 levels determine the in vitro susceptibility to rituximab and complement of B-cell chronic lymphocytic leukemia: further regulation by CD55 and CD59. Blood. 2001; 98 (12): 3383-9. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.v98.12.3383

11. Lokhorst H.M., Plesner T., Laubach J.P., Nahi H., Gimsing P., Hansson M., Minnema M.C., Lassen U., Krejcik J., Palumbo A., van de Donk N.W., Ahmadi T., Khan I., Uhlar C.M., Wang J., Sasser A.K., Losic N., Lisby S., Basse L., Brun N., Richardson P.G. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (13): 1207-19. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1506348

12. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H., Old L.J. et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat. Immunol. 2002; 3: 991-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1102-991

13. Chambers C.A., Kuhns M.S., Egen J.G., Allison J.P. CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation in tumor immunotherapy. Annual review of immunology. 2001; 19: 565-94. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.565

14. Черткова А.И. Кадагидзе З.Г., Заботина Т.Н., Хуламханова М.М., Кушлинский Н.Е. CTLA-4, PD-1/PD-L1 негативные регуляторы Т-клеточного иммунитета в терапии рака яичников. Онкогинекология. 2019; 2: 4-15. eLIBRARY ID: 39113302.

15. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Иммунология. 2015; 36 (1): 66-70. DOI: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-1-24-30

16. Кушлинский Н.Е., Фридман М.В., Морозов А.А., Черткова А.И., Герштейн Е.С., Кадагидзе З.Г. PD-1-путь: биологическая значимость, клиническое применение и существующие проблемы. Молекулярная медицина. 2019; (1): 40-2. DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2019-01-01

17. Ben-Kasus T., Schechter B., Lavi S., Yarden Y., Sela M. Persistent elimination of ErbB-2/HER2-overexpressing tumors using combinations of monoclonal antibodies: relevance of receptor endocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (9): 3294-9. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0812059106

18. Jungans R.P., Sgouros G., Scheinberg D. Antibody-based immunotherapies for cancer. Cancer chemotherapy and biotherapy, 2^nd edit. Ed. by Bruce Chabner and Dan Longo. Philadelphia : Lippincott Raven Publishers., 1996: 655-89.

19. Braster R., O’Toole T., van Egmond M. Myeloid cells as effector cells for monoclonal antibody therapy of cancer. Methods (San Diego, Calif.). 2014; 65 (1): 28-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2013.06.020

20. Lin T.S. Ofatumumab: a novel monoclonal anti-CD20 antibody. Pharmgenomics. Pers. Med. 2010; 3: 51-9. DOI: https://doi.org/10.2147/pgpm.s6840

21. Garnock-Jones K.P. Necitumumab: First Global Approval. Drugs. 2016; 76 (2): 283-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-015-0537-0

22. Effer B., Perez I., Ulloa D., Mayer C., Muñoz F., Bustos D., Rojas C., Manterola C., Vergara-Gómez L., Dappolonnio C., Weber H., Leal P. Therapeutic targets of monoclonal antibodies used in the treatment of cancer: current and emerging. biomedicines. 2023; 11 (7): 2086. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11072086

23. Li C., Yuan Q., Deng T., Xu G., Hou J., Zheng L., Wu G. Prognosis difference between HER2-low and HER2-zero breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer. 2023; 30 (6): 965-75. DOI: https://doi.org/10.1007/s12282-023-01487-w

24. Tobias A., O’brien M.P., Agulnik M. Olaratumab for advanced soft tissue sarcoma. Expert. Rev. Clin. Pharmacol. 2017; 10 (7): 699-705. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2017.1324295

25. Patel A., Foreman M., Tabarestani A., Sheth S., Mumtaz M., Reddy A., Sharaf R., Lucke-Wold B. Endovascular chemotherapy: selective targeting for brain cancer. international journal of medical and pharmaceutical research. 2022; 4 (1): 50-63. DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.7512303

26. Карабельский А.В., Неманкин Т.А., Улитин А.Б., Ваганов А.С., Мосина Е.А., Иванов Р.А. Разработка инновационных препаратов моноклональных антител. Биотехнология. 2017; 1 (33): 10-29. DOI: https://doi.org/10.1016/0234-2758-2017-33-1-10-29

27. Lonial S., Dimopoulos M., Palumbo A., White D., Grosicki S., Spicka I., Walter-Croneck A., Moreau P., Mateos M.V., Magen H., Belch A., Reece D., Beksac M., Spencer A., Oakervee H., Orlowski R.Z., Taniwaki M., Röllig C., Einsele H., Wu K.L., Singhal A., San-Miguel J., Matsumoto M., Katz J., Bleickardt E., Poulart V., Anderson K.C., Richardson P.; ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (7): 621-31. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1505654

28. Василенко Е. А., Мохонов В. В., Горшкова Е. Н., Астраханцева И. В. Биспецифические антитела: формы и области применения. Молекулярная биология. 2018; 3 (52): 380-93. DOI: https://doi.org/10.7868/S0026898418030035

29. Shi T., Song X., Wang Y., Liu F., Wei J. Combining oncolytic viruses with cancer immunotherapy: establishing a new generation of cancer treatment. Front. Immunol. 2022; 11: 683. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00683

30. Ramachandran M., Dimberg A., Essand M. The cancer-immunity cycle as rational design for synthetic cancer drugs: Novel DC vaccines and CAR T-cells. Semin. Cancer Biol. 2017; 45: 23-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.02.010

31. Crupi M.J.F., Bell J.C., Singaravelu R. Concise review: targeting cancer stem cells and their supporting niche using oncolytic viruses. Stem. cells. 2019; 37 (6): 716-23. DOI: https://doi.org/10.1002/stem.3004

32. Chames P., Baty D. Bispecific antibodies for cancer therapy. MAbs. 2009; 1 (6): 539-47. DOI: https://doi.org/10.4161/mabs.1.6.10015

33. Burges A., Wimberger P., Kümper C. et al. Effective relief of malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer by a trifunctional anti-EpCAM x anti-CD3 antibody: a phase I/II study. Clin. Cancer Res. 2007; 13 (13): 3899-905. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-2769

34. Kiewe P., Thiel E. Ertumaxomab: a trifunctional antibody for breast cancer treatment. Expert Opin. Investig. Drugs. 2008; 17 (10): 1553-8. DOI: https://doi.org/10.1517/13543784.17.10.1553

35. Chang H.P., Le H.K., Shah D.K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibody-drug conjugates administered via subcutaneous and intratumoral routes. Pharmaceutics. 2023; 15 (4): 1132. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15041132

36. Marin-Acevedo J.A., Soyano A.E., Dholaria B., Knutson K.L., Lou Y. Cancer immunotherapy beyond immune checkpoint inhibitors. Journal of hematology & oncology. 2018; 11 (1): 8. DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-017-0552-6

37. Kim J., Lee J.Y., Kim H.G., Kwak M. W., Kang T.H. Fc Receptor variants and disease: a crucial factor to consider in the antibody therapeutics in clinic. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (17): 9489. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22179489

38. Kipriyanov S.M., Cochlovius B., Schäfer H.J., Moldenhauer G., Bähre A., Le Gall F., Knackmuss S., Little M. Synergistic antitumor effect of bispecific CD19 x CD3 and CD19 x CD16 diabodies in a preclinical model of non-Hodgkin’s lymphoma. J. Immunol. 2002; 169 (1): 137-44. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.169.1.137

39. Kwon N.Y., Kim Y., Lee J.O. Structural diversity and flexibility of diabodies. Methods. 2019; 154: 136-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2018.09.005

40. Park J.A., Cheung N.V. Overcoming tumor heterogeneity by ex vivo arming of T cells using multiple bispecific antibodies. J. Immunother. Cancer. 2022; 10 (1): e003771. DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2021-003771

41. Wu M.-R., Zhang T., Gacerez A.T. B7H6-specific bispecific T cell engagers (BiTEs) lead to tumor elimination and host anti-tumor immunity. J Immunol. 2015; 194 (11); 5305-11. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402517

42. Weidle U.H., Kontermann R.E., Brinkmann U. Tumor-antigen-binding bispecific antibodies for cancer treatment. Semin Oncol. 2014; 41 (5): 653-60. DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2014.08.004

43. Bargou R., Leo E., Zugmaier G., Klinger M., Goebeler M., Knop S., Noppeney R., Viardot A., Hess G., Schuler M., Einsele H., Brandl C., Wolf A, Kirchinger P., Klappers P., Schmidt M., Riethmüller G., Reinhardt C., Baeuerle P.A., Kufer P. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science. 2008; 321 (5891): 974-7. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1158545

44. Tabernero J., Melero I., Ros W. Phase Ia and Ib studies of the novel carcinoembryonic antigen (CEA) T-cell bispecific (CEA CD3 TCB) antibody as a single agent and in combination with atezolizumab: preliminary efficacy and safety in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). J. Clin. Oncol. 2017; 35: 3002. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8428

45. Deschler-Baier B., Chatterjee M., Goebeler M.E., Miller K., de Santis M., Loidl W., Dittrich C., Buck A., Lapa C., Thurner A., Wittemer-Rump S., Koca G., Boix O., Döcke W.D., Finnern R., Kusi H., Bargou R.C. Pasotuxizumab, a BiTE^® immune therapy for castration-resistant prostate cancer: Phase I, dose-escalation study findings. Immunotherapy. 2021; 13 (2): 125-41. DOI: https://doi.org/10.2217/imt-2020-0256

46. Papież M.A., Krzyściak W. Biological therapies in the treatment of cancer-update and new directions. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (21): 11694. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms222111694

47. Lorenczewski G., Friedrich M., Kischel R., Dahlhoff C., Anlahr J., Balázs M., Rock D., Boyle M., Goldstein R., Coxon A. et al. Generation of a half-life extended anti-CD19 BiTE^® antibody construct compatible with once-weekly dosing for treatment of CD19-positive malignancies. Blood. 2017; 130: 2815. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.2815.2815

48. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Алпатова Н.А., Медуницын Н.В., Бондарев В.П., Миронов А.Н., Сакаева И.В. Лекарственные препараты моноклональных антител нового поколения (проблемы и перспективы). Биопрепараты. 2015; (1): 21-35.

49. Srinivasan A., Mukherji S.K. Tositumomab and iodine I 131 tositumomab (Bexaar). Am. J. Neuroradiol. 2011; 32 (4): 637-8. DOI: https://doi.org/10.3174/ajnr.A2593

50. Cutler C.S. Economics of New Molecular Targeted Personalized Radiopharmaceuticals. Semin. Nucl. Med. 2019; 49 (5): 450-7. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2019.07.002

51. Jurcic J.G. Targeted Alpha-Particle Therapy for Hematologic Malignancies. J. Med. Imaging. Radiat. Sci. 2019; 50 (1): 53-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmir.2019.05.008

52. Sgouros G., Bodei L., McDevitt M.R., Nedrow J.R. Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat. Rev. Drug Discov. 2020; 19 (9): 589-608. DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9

53. Picozzi V.J., Ramanathan R.K., Lowery M.A. (90)Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: A phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies. Eur. J. Cancer. 2015; 51 (14): 1857-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.06.119

54. Gogia P., Ashraf H., Bhasin S., Xu Y. Antibody-Drug Conjugates: A review of approved drugs and their clinical level of evidence. Cancers. 2023; 15 (15): 3886. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15153886

55. Niegisch G. Antibody-Drug-Conjugates (ADC): A novel treatment option in urothelial carcinoma. Methods Mol. Biol. 2023; 2684: 293-301. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3291-8_18

56. Markham A. Tisotumab Vedotin: First Approval. Drugs. 2021; 81 (18): 2141-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-021-01633-8

57. Ott P.A., Pavlick A.C., Johnson D.B. A phase 2 study of glembatumumab vedotin, an antibody-drug conjugate targeting glycoprotein NMB, in patients with advanced melanoma. Cancer. 2019; 125 (7): 1113-23. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.31892

58. Vahdat L.T., Schmid P., Forero-Torres A. Glembatumumab vedotin for patients with metastatic, gpNMB overexpressing, triple-negative breast cancer ("METRIC"): a randomized multicenter study. Breast Cancer. 2021; 7 (1): 57. DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-021-00244-6

59. Palanca-Wessels M.C., Czuczman M., Salles G., Assouline S., Sehn L.H., Flinn I., Patel M.R., Sangha R., Hagenbeek A., Advani R., Tilly H., Casasnovas O., Press O.W., Yalamanchili S., Kahn R., Dere R.C., Lu D., Jones S., Jones C., Chu Y.W., Morschhauser F. Safety and activity of the anti-CD79B antibody-drug conjugate polatuzumab vedotin in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1 study. Lancet Oncol. 2015; 16 (6): 704-15. DOI: https://doi.org/10./10.1016/S1470-2045(15)70128-2

60. Porter R.L., Matulonis U.A. Mirvetuximab soravtansine for platinum-resistant epithelial ovarian cancer. Expert Rev. Anticancer Ther. 2023; 1-14. DOI: https://doi.org/10.1080/14737140.2023.2236793

61. Heo Y.A. Mirvetuximab Soravtansine: First Approval. Drugs. 2023; 83 (3): 265-73. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01834-3

62. Bardia A., Hurvitz S.A., Tolaney S.M. Sacituzumab Govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2021; 384 (16): 1529-41. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa2028485

63. Sharkey R.M., Govindan S.V., Cardillo T.M. Selective and concentrated accretion of SN-38 with a CEACAM5-targeting antibody-drug conjugate (ADC), Labetuzumab Govitecan (IMMU-130). Mol. Cancer Ther. 2018; 17 (1): 196-203. DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-17-0442

64. Kantarjian H.M., Stock W., Cassaday R.D. Inotuzumab ozogamicin for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in the INO-VATE Trial: CD22 Pharmacodynamics, Efficacy, and Safety by Baseline CD22. Clin. Cancer Res. 2021; 27 (10): 2742-54. DOI: https://doi.org/10. 1158/1078-0432.CCR-20-2399

65. Pazdur R. Inotuzumab ozogamicin (Besponsa) approval letter. In: Drug approvals and Databases. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 2017.

66. Pousse L., Korfi K., Medeiros B.C. CD25 targeting with the afucosylated human IgG1 antibody RG6292 eliminates regulatory T cells and CD25+ blasts in acute myeloid leukemia. Front. Oncol. 2023; 13: 1150149. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1150149

67. Maitland M.L., Sachdev J.C., Sharma M.R., Moreno V., Boni V., Kummar S., Stringer-Reasor E., Lakhani N., Moreau A.R., Xuan D., Li R., Powell E.L., Jackson-Fisher A., Bowers M., Alekar S., Xin X., Tolcher A.W., Calvo E. First-in-Human Study of PF-06647020 (Cofetuzumab Pelidotin), an Antibody-Drug Conjugate Targeting Protein Tyrosine Kinase 7, in Advanced Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 2021; 27 (16): 4511-20. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-3757

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)