Молекулярные подходы к созданию препаратов для АСИТ: особенности индукции иммунной толерантности

• Пасихов Георгий Борисович
• Шиловский Игорь Петрович
• Курбачева Оксана Михайловна
• Виноградова Камилла Вадимовна
• Попова Майя Владиславовна
• Струева Полина Александровна
• Таганович Анатолий Дмитриевич
• Кадушкин Алексей Геннадьевич
• Гудима Георгий Олегович
• Кудлай Дмитрий Анатольевич
• Хаитов Муса Рахимович

Резюме

Более 30 % жителей планеты страдают от аллергии. Единственным патогенетическим методом лечения аллергии, способным обеспечить долгосрочный эффект, считается аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Этот метод предусматривает регулярное введение в организм пациента препаратов лечебных аллергенов или аллерговакцин с целью уменьшения выраженности клинических проявлений аллергии путем индукции иммунной толерантности к целевому аллергену. Однако у АСИТ есть и недостатки: низкое качество препаратов лечебных аллергенов и аллерговакцин на их основе, риск возникновения побочных эффектов, длительность курса лечения. За более чем столетний период использования АСИТ удалось добиться значительного прогресса в исследовании механизмов аллергии и развитии новых технологий иммунотерапии. Все большую популярность приобретают молекулярные подходы в создании аллерговакцин. Они позволяют повысить их безопасность, эффективность и стандартизировать процесс производства. В обзоре рассматриваются основные этапы развития АСИТ и различные технологии создания препаратов лечебных аллергенов и аллерговакцин. Особое внимание уделяется современным молекулярным методам иммунотерапии. Также обобщены актуальные представления о патогенезе аллергии и механизмах АСИТ.

Ключевые слова:иммунная толерантность; аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ); аллерговакцины

Введение

IgE-ассоциированная аллергия - наиболее распространенное иммунологически опосредованное заболевание, в основе которого лежит образование IgE-антител против аллергенов окружающей среды. В настоящее время более 30 % населения Европы страдают от аллергии [1]. В России распространенность аллергических заболеваний в различных климатогеографических зонах колеблется от 17,5 до 35 % [2].

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) считается единственным патогенетическим методом лечения аллергии. АСИТ способствует переключению продукции аллерген-специфических антител с IgE на IgG, а также направлена на модуляцию Т- и В-клеточного ответа и функциональное ингибирование активности тучных клеток, эозинофилов и базофилов, что в совокупности может приводить к долгосрочной иммунной толерантности к аллергену [3].

Впервые АСИТ применили более 100 лет назад. За это время отмечен существенный прогресс в методологии АСИТ, особенно с наступлением эры молекулярной аллергологии и успехов в области исследований молекулярных и клеточных механизмов аллергии. Основные усилия по совершенствованию АСИТ направлены на повышение ее безопасности и эффективности, комплаентности, улучшение методов стандартизации препаратов лечебных аллергенов и аллерговакцин.

В обзоре рассмотрены основные исторические этапы развития АСИТ, обобщены технологические подходы к созданию аллерговакцин, особое внимание уделено современным молекулярным видам АСИТ, а также рассмотрено современное представление о патогенезе аллергии и механизмах АСИТ.

Патогенез аллергии

Создание новых препаратов для АСИТ невозможно без детального исследования патогенеза аллергических процессов. Согласно современным представлениям, патогенез аллергии развивается в два этапа: 1) этап сенсибилизации, 2) эффекторный этап [4].

Сенсибилизация происходит при первичном контакте с аллергенами. Аллерген захватывается антиген-презентирующими клетками (АПК) и презентируется с помощью молекул МНС класса II. Созреванию АПК и презентации аллергена способствуют цитокины, выделяемые активированными эпителиальными клетками респираторного тракта (ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP). После контакта с аллергеном зрелые АПК мигрируют в региональные лимфоузлы и активируют наивные Th0-клетки, которые под влиянием определенного цитокинового окружения дифференцируются в Th2-клетки, продуцирующие цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, которые способствуют развитию аллергического процесса [4, 5]

Ключевую роль в дифференцировке Th0- в Th2-клетки играют врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2). Активированные эпителиальные клетки респираторного тракта за счет продукции ИЛ-25 и ИЛ-33 активируют ILC2, которые в свою очередь секретируют дополнительные количества ИЛ-5 и ИЛ-13, тем самым усиливают дифференцировку Th2-клеток [6].

Параллельно в регионарных лимфоузлах происходит контакт аллергена с В-клетками, что способствует их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Под действием Th2-цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-13) В-клетки переключаются с синтеза IgM-антител на синтез IgE-антител, которые, связываясь со специфическими рецепторами (FcεR) на поверхности тучных клеток и базофилов, опосредуют последующие аллергические реакции [7] (рис. 1). Именно IgE-антитела считаются главными медиаторами аллергии.

На эффекторной стадии при повторном контакте с аллергеном происходит его взаимодействие с IgE-антителами, которые находятся на поверхности тучных клеток и базофилов. Связывание аллергена со специфическими IgE способствует дегрануляции тучных клеток и базофилов и быстрому высвобождению провоспалительных медиаторов (гистамина, лейкотриенов, протеаз, цитокинов и хемокинов) во внеклеточное пространство. Гистамин и лейкотриены влияют на гладкую мускулатуру дыхательных путей, вызывая их сокращение (бронхоспазм), что приводит к одышке, а также увеличивают проницаемость кровеносных сосудов, благодаря чему провоспалительные клетки могут проникать в ткани (например, в ткани легких и кожных покровов) из системного кровотока.

Хемокины привлекают провоспалительные клетки (эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты) в очаг воспаления. Из кровеносных сосудов в участок воспаления проникают Тh2-клетки, которые активируются аллергеном и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Цитокины ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-13 способствуют гиперпродукции слизи бронхиальным эпителием. ИЛ-5 способствует привлечению эозинофилов в участок воспаления и их активации. Эозинофилы в ходе дегрануляции дополнительно высвобождают медиаторы воспаления, приводящие к повреждению окружающих тканей [3, 8, 9] (рис. 1).

Этапы развития АСИТ

АСИТ впервые была описана в 1911 г.: Леонард Нун опубликовал исследование, в котором инъекции экстракта пыльцы уменьшали симптомы аллергии [3]. В то время еще не были известны иммунные механизмы гиперчувствительности к пыльце трав, не имелось представлений об IgE-антителах и аллергенах, поэтому предполагали, что пыльца содержала токсичный компонент, ответственный за воспаление. Л. Нун провел иммунизацию с использованием токсичного компонента, основываясь на предшествующей работе Ф. Данбара (1903 г.), демонстрирующей, что антисыворотка против токсина пыльцы нейтрализовала его [3]. Поэтому Л. Нун счел, что с помощью активной иммунизации также можно вызвать защитный иммунный ответ на "пыльцевой токсин" (табл. 1).

Важные исследования были проведены О. Праусницем и Х. Кюстнером в 1921 г. [3]. Они продемонстрировали, что 1-й тип гиперчувствительности зависит от так называемых реагинов (IgE-антител), содержащихся в сыворотке, и от так называемого тканевого компонента (тучных клеток). Эти ученые разработали реакцию Праусница и Кюстнера, которую можно было использовать для исследования сенсибилизации к аллергенам [3] (см. табл. 1).

Еще в ранних исследованиях ученые приблизились к пониманию механизмов АСИТ - индукции защитных IgG-антител. В 1935 г. Р. Куком была опубликована основополагающая работа, показывающая, что реактивность кожи на аллерген может быть уменьшена при помощи сыворотки людей, прошедших курс АСИТ [9]. Затем М. Лавлесс обнаружила сывороточный фактор, ответственный за подавление аллергической реакции (IgG-антитела) [9]. Также было показано, что аллергия может быть подавлена гипер-гамма-иммуноглобулином [3]. Современные исследования показывают, что симптомы аллергии могут быть предотвращены с помощью рекомбинантных IgG4-антител. Это подтверждает, что блокирующие IgG-антитела являются ключевым фактором подавления симптомов аллергии [3] (см. табл. 1).

Предпринимались попытки улучшения эффективности и безопасности АСИТ. Исследование, проведенное Р. Слендж, показало, что адсорбция аллергенов на адъюванте гидроксиде алюминия предотвращала системное высвобождение аллергенов и уменьшала риск развития нежелательных явлений [3, 9]. Также было отмечено, что фрагменты аллергена или их химически модифицированные производные (аллергоиды) обладают сниженной аллергенностью [3].

С наступление эры молекулярной аллергологии стало возможно идентифицировать последовательность и структуру аллергена, выявлять эпитопы аллергенов, распознаваемые Т-клетками (не обладающих IgE-реактивностью), получать рекомбинантные аллергены и пр. [3, 9].

Первые данные об АСИТ с применением рекомбинантных гипоаллергенов опубликованы в 2004 г. [9]. Не так давно была проведена АСИТ с использованием ДНК-вакцины [3, 9]. Еще одним методом повышения безопасности является конъюгация аллергенов с иммуномодуляторными ДНК [3]. Новым поколением вакцин для АСИТ считаются рекомбинантные аллерговакцины на основе пептидов, имитирующих В-клеточные эпитопы. Зачастую, такие вакцины представляют собой пептиды слияния или вакцинные пептиды, слитые в единую структуру с белками-носителями. Такие вакцины гипоаллергенны, при этом они индуцируют выраженный IgG-ответ [3, 9] (см. табл. 1).

Развивались не только подкожные формы АСИТ. В 1927 г. впервые была апробирована оральная иммунотерапия, которая получила современное развитие для лечения пищевой аллергии [3]. Сублингвальная иммунотерапия была апробирована в 1986 г., а в 1998 г. Г. Пасалаква провел первое рандомизированное клиническое исследований [3]. Нельзя не упомянуть первое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное А. Френклендом и Р. Аугустином [3], показавшими значимость плацебо-эффекта в АСИТ. Также важно отметить положительные эффекты АСИТ при лечении астмы и предотвращении прогрессирования ринита в астму [3, 9]. Нельзя забывать о длительности эффектов АСИТ, что выгодно отличает этот метод лечения аллергии от симптоматической фармакотерапии [9]. Основные этапы развития АСИТ представлены в табл. 1.

Молекулярные и клеточные механизмы АСИТ

Фармакотерапия и применение биологических препаратов, которые нейтрализуют аллерген-специфические IgE или цитокины, уменьшают аллергическое воспаление, однако только АСИТ действует на первопричину болезни. Фактически АСИТ вызывает у пациентов с аллергией защитный иммунитет: образуются аллерген-специфические IgG-антитела, которые предотвращают связывание IgE с аллергенами и таким образом предотвращают весь последующий каскад аллергического воспаления, вызываемого иммунными комплексами аллергена и IgE. Выработка защитных IgG-антител считается одним из результатов АСИТ. Это хорошо описано в ряде современных обзоров [3, 10, 11].

АСИТ может приводить не только к выработке защитных IgG-антител, но и влияет на дифференцировку и активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета. В настоящее время особое внимание исследователей в контексте АСИТ уделяется регуляторным Т-и В-клеткам (Treg и Вreg) (подробнее см. ниже).

Стоит отметить, что молекулярные и клеточные механизмы АСИТ в основном изучались при подкожном введении препаратов лечебных аллергенов и аллерговакцин, основанных на экстрактах. Однако механизмы иммунотерапии зависят от способа введения препарата (подкожный, сублингвальный и пр.), использованного адъюванта, а также от технологической платформы, на основе которой этот препарат для АСИТ был создан.

Способы введения препаратов при АСИТ

Традиционным является подкожное введение препаратов для АСИТ. Помимо него практикуются и другие способы введения, которые предназначены для повышения безопасности и эффективности терапии [12]. Выделяют подкожную иммунотерапию (subcutaneous immunotherapy - SCIT), сублингвальную иммунотерапию (sublingual immunotherapy - SLIT), пероральную иммунотерапию (oral immunotherapy - OIT), интралимфатическую иммунотерапию (intralymphatic immunotherapy - ILIT) и накожную иммунотерапию (epicutaneous immunotherapy - EPIT) [3].

SCIT - наиболее часто используемый способ АСИТ, который применяется уже более века [13]. SCIT считается безопасным и эффективным вариантом АСИТ. Однако побочные реакции возникают довольно часто (у 71 % пациентов), в то время как тяжелые нежелательные явления встречаются редко [13]. Одним из основных механизмов, при помощи которого достигается клинический эффект SCIT, считается индукция защитных IgG-антител [3, 10].

SLIT была одобрена в 1998 г. Всемирной организации здравоохранения в качестве альтернативного метода лечения аллергических заболеваний, вызванных ингаляционными аллергенами [14, 15]. При SLIT аллерген-содержащие капли или растворимые таблетки с экстрагированными аллергенами принимаются пациентом сублингвально. Эффективность SLIT доказана многими клиническими исследованиями [16]. Считается, что при SLIT возникает меньше нежелательных явлений, чем при SCIT, что позволят пациентам использовать эти препараты для АСИТ самостоятельно. Однако в действительности количество случаев несоблюдения режима терапии при SLIT намного выше, чем при SCIT. В течение 3 лет лечения менее 7 % пациентов придерживаются курса иммунотерапии при SLIT [17]. Кроме того, до сих пор в полной мере не изучены механизмы, лежащие в ее основе. Лечение с помощью SLIT относительно слабо индуцирует аллерген-специфические IgG-антитела и парадоксальным образом сильно повышает аллерген-специфический IgE-ответ [3].

OIT может стать одним из методов лечения пищевой аллергии. В отличие от SLIT, высвобождение аллергена происходит в пищеварительном тракте, где также присутствует лимфоидная ткань. Однако OIT неэффективна в отношении аллергенов, которые легко перевариваются в желудочно-кишечном тракте, а к таковым относится большинство респираторных аллергенов. Поэтому OIT применяется в отношении пищевых аллергенов, устойчивых к ферментам деградации. Прием 2 мг/сут арахисового белка в течение 5 лет приводит к существенной и клинически значимой десенсибилизации в сочетании с хорошей комплаентностью и безопасностью дозирования [3]. В 2020 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило первый препарат для лечения аллергии на арахис с помощью OIT [18]. Клинические эффекты при OIT, подобно SCIT, связаны с индукцией аллерген-специфических IgG-антител [3]. Важным недостатком OIT является возможность возникновения серьезных побочных эффектов в ходе терапии. Эксперты, проанализировавшие опыт иммунотерапии аллергии на арахис, пришли к выводу, что, несмотря на эффективную десенсибилизацию, OIT значительно усиливает аллергические и анафилактические реакции. Избегание приема в пищу продуктов, содержащих соответствующий аллерген, является более оправданной мерой [19].

Основная идея ILIT заключается в том, что лимфатические узлы богаты иммунными клетками и прямое введение аллергена будет способствовать быстрому и более выраженному защитному IgG-ответу, чем при SCIT. Профиль безопасности ILIT оказался приемлемым. Но для доставки препарата в лимфатические узлы требуется контроль при помощи ультразвукового исследования (УЗИ), что делает этот метод более трудоемким и сложным в применении [20, 21].

EPIT предполагает нанесение на кожу пластыря, содержащего экстракт аллергена [22]. Изначально полагалось, что этот вид АСИТ может стать перспективным методом лечения аллергии, особенно у детей. Однако в недавнем обзоре, обобщающем результаты исследований, сделан вывод, что EPIT, хотя и вызывает десенсибилизацию, сопряжен с повышенным риском развития местных нежелательных явлений. Это не дает данному виду терапии преимущества перед SCIT [22, 23]. Кроме того, EPIT индуцирует незначительное повышение уровня IgG-антител, то есть клиническая эффективность данного метода не очевидна [22, 23].

Таким образом, SCIT является наиболее изученным и экспериментально обоснованным способом АСИТ. За последние 30 лет велись активные разработки эффективных вариантов SLIT, но клиническая эффективность этого способа лечения обычно ниже, чем у SCIT, а схемы лечения очень громоздки. Кроме того, SCIT не может быть применена для некоторых аллергенов (пищевых аллергенов, аллерген яда пчел и пр.). OIT эффективна при некоторых формах пищевой аллергии, но сопряжена с появлением серьезных побочных эффектов. ILIT является относительно новым способом АСИТ, клиническая эффективность которого не доказана в полной мере, а у EPIT нет явных преимуществ перед SCIT в контексте безопасности и эффективности.

Влияние адъювантов на эффективность АСИТ

Не только способ введения препарата лечебного аллергена или аллерговакцины но и тип адъюванта оказывают существенное влияние на механизмы АСИТ. Гидроксид алюминия является широко используемым адъювантом. Он стимулирует клетки врожденного иммунитета и создает резервуар антигена в месте введения (эффект депо) [24]. Внутримышечное введение гидроксида алюминия вызывает высвобождение мочевой кислоты в мышечной ткани. Гидроксид алюминия и мочевая кислота совместно стимулируют NOD-подобные рецепторы (NLR), в частности NALP3, важный компонент инфламмасомы, а также цитозольный адапторный белок PYCARD и каспазу-1, что впоследствии способствует синтезу воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-18 и ИЛ-33) моноцитами. ИЛ-1 стимулирует индукцию выработки IgG-антител [24].

В последние годы все больше исследований сосредоточено на разработке новых адъювантов, которые могут модулировать необходимый вектор иммунного ответа в клетках-мишенях. Фосфат кальция, минеральная соль, микрокристаллический тирозин и биодеградируемые аминокислоты являются иммуномодуляторами, которые также используются в современных аллерговакцинах для АСИТ благодаря их депо-эффекту.

Микрокристаллический тирозин (МКТ) - L-тирозин, который обладает свойством быстро высвобождаться и метаболизироваться, в отличие от гидроксида алюминия, который может обнаруживаться в местах введения длительное время и формирует гранулемы. МКТ не проявляет токсических свойств, хотя и противопоказан при нарушениях тирозинового обмена. В настоящее время МКТ запатентован как адъювант для использования в АСИТ. Соли кальция, такие как фосфат кальция [Ca₃(PO₄)₂], и MКT, имеют сходные механизмы действия на иммунную систему организма. Аллергены адсорбируются на Ca₃(PO₄)₂ в виде микрокристаллов. После инъекции аллергены постепенно высвобождаются из комплекса с Ca₃(PO₄)₂, что облегчает процесс презентации и увеличивает выработку IgG4 [24].

В состав аллерговакцин также включают адъюванты на основе лигандов TLR. Например, поли I:C (лиганд TLR3), монофосфорил-липид A (лиганд TLR4), ресикимод (лиганд TLR7/8) или неметилированные CpG-мотивы (лиганд TLR9), а также флагеллин (лиганд TLR5) были предложены в качестве адъювантов для АСИТ [25].

Были апробированы так называемые встроенные адъюванты, химически связанные с аллергеном. Например, продемонстрировано, что конъюгаты аллергоид-маннан усиливают развитие иммунной толерантности к аллергену [25]. В качестве адъюванта были апробированы синтетические иммуностимулирующие олигонуклеотиды. Один из таких адъювантов - ODN-1018 - стимулировал Th1-ответ [26]. Другой олигодезоксинуклеотид (ODN-2006) активировал регуляторные Т-клетки [27]. Клиническое исследование аллерговакцины, представляющей собой конъюгат ODN-1018 и аллергена пыльцы амброзии Amb a 1, выявило благоприятный эффект у пациентов с аллергическим ринитом. Лечение уменьшало выраженность назальных симптомов и улучшало качество жизни пациентов в пик сезона [28]. Однако эта комбинация потерпела неудачу в исследовании фазы III [3].

Еще один перспективный адъювант - производное бактериального липополисахарида монофосфорил-липида А (MPL). MPL действует через TLR4, индуцируя выработку ИЛ-12 и стимулируя Th1-ответ [29]. В клиническом исследовании препарат, содержащий MPL и смесь экстрактов пыльцы трав разных климатических зон (В2), уменьшал выраженность симптомов аллергии и повышал уровень аллерген-специфичных IgG-антител [30]. MPL был использован в качестве адъюванта в составе другого препарата для АСИТ против аллергии на пыльцу трав. У детей с астмой, получавших препарат, наблюдалось снижение гиперреактивности бронхов [31]. Однако исследование фазы III с участием более крупной когорты не подтвердило ранее продемонстрированные позитивные результаты. Только 13 % улучшение показателей было достигнуто после курса иммунотерапии по сравнению с плацебо [3].

Оптимальный комплекс адъюванта с аллергеном должен быть стабильным при получении и хранении, а при попадании в организм проявлять свойство биоразлагаемости под действием физиологических факторов (pH, температура, лизис и др.). Адъювант должен быть нетоксичным и экономически выгодным. Также он должен сочетать оптимальные физико-химические свойства: размер частиц адъюванта и их агломератов, площадь поверхности, пористость структуры, поверхностная активность, гидрофобность/гидрофильность материала, адсорбционную способность и др. В зависимости от этих свойств возможно модулировать ответ иммунной системы пациента (например, повышать титры IgG4-антител и предотвращать развитие иммунного ответа Th2-типа). Адъюванты, одобренные FDA для использования в клинической практике (гидроксид алюминия, фосфат кальция, МКТ и MPL), увеличивают время контакта иммунных клеток с целевым аллергеном в месте инъекции и индуцируют выработку аллерген-специфических IgG. Более глубокое понимание механизмов действия АСИТ в сочетании с адъювантами необходимо для разработки новых подходов к терапии аллергических заболеваний.

Молекулярные подходы к созданию препаратов для АСИТ

Помимо пути введения препарата и выбора адъюванта, на механизм АСИТ влияет также технология, на основе которой он изготовлен. Подавляющее большинство препаратов для АСИТ созданы на основе природного сырья (экстрактов аллергенов); они применяются в медицине уже более 100 лет. Механизмы действия таких препаратов детально описаны в обзорах [10, 11, 32].

Классический подход к созданию препаратов для АСИТ имеет ряд ограничений:

1) на основе экстрактов сложно изготовить препараты, отвечающие требованиям регулирующих органов, и стандартизировать производство [33];

2) в экстрактах часто отсутствуют важные молекулы аллергенов или их количество очень мало для эффективной десенсибилизации. Это приводит к тому, что после курса иммунотерапии у пациентов защитные IgG-антитела индуцируются не против всех важных аллергенов [34], что негативно влияет на эффективность лечения [35];

3) иммунотерапия может индуцировать IgE-антитела к аллергенам, к которым пациент не был ранее сенсибилизирован [36];

4) натуральные экстракты могут быть загрязнены побочными продуктами;

5) при использовании для АСИТ препаратов на основе экстрактов из-за содержания в их составе нативного аллергена часто возникают нежелательные явления;

6) для минимизации нежелательных явлений при АСИТ применяют громоздкие схемы введения препаратов, изготовленных на основе экстрактов [3].

Несколько десятилетий назад с развитием технологии секвенирования (в том числе аллергенов) разработчики начали применять так называемый молекулярный подход к созданию аллерговакцин [3].

Рекомбинантные аллергены и гипоаллергены

Вскоре после того, как были получены первые рекомбинантные аллергены, было показано, что их характеристики (пространственная структура и состав эпитопов) практически полностью идентичны природным. Соответственно, их использовали для проведения АСИТ. Было доказано, что клиническая эффективность АСИТ с применением рекомбинантного аллергена пыльцы березы Bet v 1 была сопоставима с эффективностью препарата на основе экстракта. Более того, рекомбинантный Bet v 1 обеспечивал более высокий уровень защитных IgG-антител, при этом у пациентов не происходило дополнительной сенсибилизации к минорным аллергенам экстракта [37]. Однако рекомбинантные аллергены, как и природные, вызывают побочные эффекты немедленного и отсроченного типа, так как в них сохраняются IgE- и Т-клеточные эпитопы. Преимущества рекомбинантных аллергенов перед натуральными экстрактами заключаются в высоком качестве и низких затратах при производстве [3] (табл. 2).

Рекомбинантные и синтетические гипоаллергены - это производные аллергенов с пониженной IgE-реактивностью, но с сохраненными Т-клеточными эпитопами. Гипоаллергенность достигается модификацией структуры аллергенов дикого типа, чаще всего при помощи методов генной инженерии или путем химической модификации. Гипоаллергены обладают пониженной способностью вызывать IgE-опосредованное аллергическое воспаление, что делает их использование для АСИТ более безопасным в сравнении с экстрактами. В то же время они вызывают продукцию защитных IgG-антител. В этих молекулах в значительной степени сохраняются Т-клеточные эпитопы, следовательно, они могут вызывать отсроченные нежелательные явления, опосредованные Т-клетками [38].

Было обнаружено, что иммунизация рекомбинантными гипоаллергенами (представленными фрагментами Bet v 1) вызывала у пациентов защитный IgG-ответ. В то же время отмечалось незначительное увеличение уровня аллерген-специфических IgE-антител [38], что объясняется частичной сохранностью IgE-эпитопов в гипоаллергенах. Поскольку количество вырабатываемых IgG-антител после иммунизации существенно превышало количество вырабатываемых IgE-антител, в данном исследовании наблюдали благоприятный клинический эффект. Таким образом, рекомбинантные гипоаллергены могут рассматриваться в качестве более безопасных (в сравнении с полноразмерными рекомбинантными аллергенами и препаратами на основе экстрактов аллергенов) и эффективных препаратов для АСИТ. Тем не менее остается опасение, что гипоаллергены могут вызывать нежелательные реакции немедленного типа, опосредованные IgE-антителами, и отсроченного типа, опосредованные Т-клетками [39] (см. табл. 2).

Пептиды, содержащие Т-клеточные эпитопы

Пептиды, содержащие Т-клеточные эпитопы аллергенов (обычно размером 12-20 а.о.) не проявляют IgE-реактивности, что является преимуществом в контексте безопасности. Основная идея их применения состоит в предположении, что пептиды будут вызывать толерантность (неотвечаемость) Т-клеток, и это, как следствие, уменьшит выработку аллерген-специфических IgE [3]. Однако первые клинические испытания не увенчались успехом: в клинических исследованиях фазы III с участием более 1000 пациентов наблюдался эффект, сопоставимый с плацебо [40]. Эти пептиды очень короткие, поэтому они не индуцируют выработку защитных IgG-антител, что может быть одной из причин неудачи такого подхода. Несмотря на то что подход, основанный на пептидах, имитирующих Т-клеточные эпитопы аллергенов, не был эффективным в лечении пациентов, вполне возможно, что эту стратегию можно применить для индукции Т-клеточной толерантности в профилактических целях [3] (см. табл. 2).

Аллергены, иммобилизованные на вирусоподобных частицах

Первое поколение аллергенов, иммобилизованных на вирусоподобных частицах (ВПЧ), основывалось на том же принципе, который описан для аллергенов, связанных с иммуномодулирующими агентами (адъювантами). Молекулы аллергена были химически связаны с ВПЧ. В результате такой конъюгации происходило снижение аллергенности и увеличение иммуногенности. Уменьшение аллергенности достигалось за счет "маскировки" IgE-эпитопов и образования крупных олигомеров, которые препятствуют перекрестному связыванию IgE-рецепторов на тучных клетках и базофилах.

Более сложный подход реализован при конструировании ВПЧ, содержащих экранированные или неэкранированные аллергены. В первом варианте ДНК, кодирующая аллерген, сливается с ДНК вируса, кодирующего его матричный белок, благодаря чему аллергенный белок упаковывается внутри капсида. Во втором варианте ДНК аллергена сливается с ДНК-последовательностью так называемого якорного белка, в результате чего молекула аллергена располагается на поверхности вириона. Аллергены, упакованные внутри ВПЧ, не аллергенны, так как на их поверхности отсутствуют IgE-эпитопы. Такой подход показал многообещающие результаты в доклинических исследованиях. Однако значительного опыта использования ВПЧ в клинических исследованиях нет [3]. Лишь в одном исследовании, проведенном с участием добровольцев без аллергии, продемонстрирована индукция аллерген-специфических IgG-антител [41] (см. табл. 2).

Аллерговакцины на основе нуклеиновых кислот

Использование ДНК и мРНК как основы аллерговакцин представляет собой еще один молекулярный подход к созданию препаратов для АСИТ. В экспериментах на животных показано, что такие вакцины предотвращают развитие Th2-опосредованного воспаления легких, увеличивают продукцию IgG-антител и уменьшают уровень аллерген-специфического IgE [42]. Недостаток этого подхода заключается в возможности непрогнозируемой продукции аллергена с ДНК- или РНК-молекул, введенных в организм пациента. Следовательно, возникает риск возникновения побочных эффектов. Вакцины на основе мРНК считаются более безопасными в сравнении с ДНК-вакцинами, так как они не способны интегрироваться в геном клеток человека и бесконтрольно продуцировать аллерген [43]. Большинство исследований таких вакцин проведены в моделях на животных. Лишь недавно было проведено клиническое исследование I фазы, в котором изучали безопасность и долгосрочные иммунологические эффекты ДНК-вакцины CryJ2-LAMP у пациентов с аллергией на пыльцу японского красного кедра. Опубликованные данные свидетельствуют о безопасности и иммунологической активности этой вакцины. Стоит отметить, что недостатком такой генетической вакцинации является слабая индукция блокирующих IgG-антител [39] (табл. 2).

Вакцины на основе В-клеточных эпитопов

Перспективный подход к созданию аллерговакцин связан с использованием пептидов, имитирующих В-клеточные эпитопы аллергена, соединенные с белком-носителем. Пептиды, полученные из IgE-связывающих участков аллергенов, соединяют с белком-носителем. Этот подход основывается на фундаментальном открытии, что подавляющее большинство IgE-эпитопов аллергенов является конформационными (т. е. пространственными), а IgG-эпитопы - линейными.

Таким образом, если в молекуле аллергена идентифицировать IgE-эпитопы и перевести их в линейную форму, то возможно будет индуцировать образование защитных IgG-антител. Такие IgG-антитела будут связываться IgE-эпитопами, попавшими в организм из аллергенов, и препятствовать их взаимодействию с IgE-антителами пациентов, предотвращая развитие гиперчувствительности немедленного типа. Иными словами, пептиды, полученные из IgE-связывающих сайтов аллергена, направляют блокирующие IgG-антитела на эти участки [3].

Несмотря на то, что такие аллерговакцины содержат IgE-эпитопы, они полностью гипоаллергенны, т. е. не способны связываться с IgE-антителами пациентов и вызывать нежелательные явления немедленного типа, что выгодно отличает их от вакцин на основе рекомбинантных аллергенов (гипоаллергенов). В составе таких вакцин на основе В-клеточных эпитопов присутствуют лишь отдельные фрагменты аллергена. Т-клеточные эпитопы максимально элиминированы, что минимизирует нежелательные эффекты, опосредованные Т-клетками, выгодно отличая эти препараты от вакцин на основе Т-клеточных эпитопов [3].

Вакцина BM32 была создана по этому принципу: она содержит эпитопы аллергенов пыльцы тимофеевки, слитые с носителем - белком оболочки вируса гепатита В (белком PreS). Она была протестирована в нескольких клинических испытаниях, продемонстрированы безопасность и эффективность даже в двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях. BM32 индуцирует аллерген-специфический IgG4-ответ, сопровождающийся незначительной активацией Т-клеток. В отличие от большинства других вакцин, она не вызывает IgE-опосредованной реакции. Еще одним важным открытием было то, что антитела против белка PreS, индуцированные у пациентов, обладают вирус-нейтрализующими свойствами в отношении вируса гепатита B. BM32 прошла три исследования фазы II, в настоящее время планируется исследование фазы III [44-49].

Аналогичным образом была создана вакцина AB-PreS, содержащая В-клеточные эпитопы аллергена пыльцы березы Bet v 1 и аллергена яблока Mal d 1. В доклинических исследованиях показано, что она полностью гипоаллергенна, при этом иммунизация животных этой вакциной индуцирует значительный уровень протективных IgG-антител [50].

Таким образом, вакцины на основе пептидов, имитирующих В-клеточные эпитопы, слитых с носителем, обладают максимальным профилем безопасности - полностью исключена возможность появления немедленных IgE-опосредованных нежелательных реакций и значительно минимизирована вероятность возникновения отложенных нежелательных эффектов, опосредованных Т-клетками. В то же время такие вакцины индуцируют высокий уровень защитных IgG-антител. Ввиду относительно высокой гипоаллергенности такие вакцины можно применять в больших дозах, достигая значимого клинического эффекта за 3-5 инъекций (табл. 2).

Блокирующие IgG-антитела

Индукция аллерген-специфических IgG-антител является одним из основных механизмов АСИТ, т. е. оправдано использовать блокирующие IgG-антитела для пассивной иммунизации пациентов с аллергией. Опубликованы исследования, описывающие моноклональные IgA- и IgG-антитела, специфичные к аллергену амброзии и аллергену пыльцы березы, которые предотвращают связывание IgE с аллергенами [3]. В другой работе была создана библиотека мононуклеарных клеток периферической крови пациента, страдающего аллергией на пыльцу трав, и выделен клон клеток, продуцирующий аллерген-специфические IgE.

При помощи рекомбинантных технологий IgE-антитела (специфичные к аллергену Phl p 2) были преобразованы в антитела IgG-класса, которые блокировали Phl p 2-индуцированную дегрануляцию базофилов и, следовательно, имели терапевтический потенциал [3].

В клиническом исследовании показано, что пассивная иммунизация двумя моноклональными IgG4-антителами, специфичными к аллергену кошки Fel d 1, защищала от проявлений аллергии [51]. Таким образом, подход, основанный на использовании блокирующих моноклональных IgG-антител, представляет интерес. Использование этого подхода оправдано в случае моносенсибилизации пациента и для сезонных видов аллергии, поскольку одной предсезонной пассивной иммунизации может быть достаточно для защиты пациента во время сезонного воздействия аллергена (см. табл. 2).

АСИТ на основе клеточных технологий

Исследования в области трансплантологии продемонстрировали, что перенос гемопоэтических стволовых клеток от одной линии мышей к другой с иным фоном MHC на ранних этапах жизни вызывает толерантность и предотвращает последующее отторжение трансплантата. Аналогичным образом гемопоэтические стволовые клетки мыши, экспрессирующие аллергены на своей поверхности, индуцировали толерантность у мышей-реципиентов, т. е. мыши принципиально не могли быть сенсибилизированы против соответствующего аллергена. Более того, у таких мышей не удалось не только вызвать продукцию IgE-антител, но и индуцировать аллерген-специфические Т-клетки. Все это указывает на достижение устойчивой толерантности к аллергену. В настоящее время этот подход является исключительно экспериментальным, так как он должен применяться на раннем этапе жизни (сразу после рождения). Тем не менее он позволяет добиться полной пожизненной толерантности к аллергену [3] (см. табл. 2).

Механизмы иммунной толерантности при АСИТ

Успешная АСИТ характеризуется развитием длительной клинической толерантности к аллергену. Эти механизмы опосредованы защитными IgG-антителами и различными клетками иммунной системы, включая базофилы, тучные клетки, ILC и дендритные клетки (ДК), регуляторные Т-клетки (Treg) и В-клетки (Breg) и др. [3]

Защитные аллерген-специфические IgG-антитела. Гуморальный иммунный ответ при АСИТ включает транзиторное повышение уровня IgE, за которым следует устойчивая продукция блокирующих аллерген-специфических IgG-антител, прежде всего субкласса IgG4. IgG4-антитела конкурируют с IgE, блокируя его связывание с аллергенами и предотвращая развитие аллергической реакции на ранней стадии. Кроме того, IgG4 практически не связываются с компонентами комплемента и не вызывают воспалительной реакции [52]. После иммунотерапии IgG-антитела выявляются не только в сыворотке крови, но и в носовом секрете, что обеспечивает защиту от аэроаллергенов. Продукция IgG4 регулируется группой цитокинов, среди которых ИФН-γ и ИЛ-10 [13]. Продукция антител считается одним из основных механизмов АСИТ, их роль детально описана в обзорах [3, 10]. Также показана защитная функция аллерген-специфических IgA-антител, которые образуются после иммунотерапии и в основном представлены на слизистых оболочках респираторного тракта [53].

Регуляторные Т-клетки. Индукция и поддержание периферической толерантности к аллергенам зависят от баланса между эффекторными Т-клетками и Treg. Последние формируются в ходе иммунотерапии и обеспечивают толерантность к аллергену. Описано несколько механизмов, посредством которых Treg подавляют развитие аллергически реакций: 1) секреция противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ТФРβ и ИЛ-35; 2) супрессия активности эффекторных Th2-клеток путем индукции апоптоза; 3) стимуляция выработки блокирующих антител B-клетками [54, 55].

ИЛ-10 ингибирует созревание ДК, экспрессию MHC класса II и костимуляторных лигандов ТФРβ, подавляет продукцию рецептора FcεRI на клетках Лангерганса [56]. Показано, что в ходе АСИТ увеличивается количество Treg, продуцирующих ИЛ-10 и ИЛ-35, что коррелирует с уменьшением выраженности Th2-опосредованного воспаления [56]. Подробно роль Treg в механизмах АСИТ описана в обзорах [10, 57].

Регуляторные В-клетки. В-клетки также могут регулировать иммунный ответ с помощью альтернативных механизмов, не связанных с выработкой антител [58]. Показано, что Breg вырабатывают противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФРβ) [59]. Формирование Breg может быть компенсаторным ответом на продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-1β), ИФН-α, а также на микробную инвазию [60]. Во время АСИТ увеличивается количество Breg, секретирующих ИЛ-10, что способствует продукции защитных IgG4-антител [13].

Тучные клетки и базофилы. Тучные клетки и базофилы играют ключевую роль в эффекторной фазе аллергических реакций. В ходе АСИТ происходит десенсибилизация этих клеток, что проявляется в снижении их чувствительности к аллергенам [61]. Во многих исследованиях доказано снижение реактивности базофилов и тучных клеток после АСИТ [13, 62]. Одним из возможных механизмов десенсибилизации этих клеток считают повышение продукции IgG4-антител и увеличение количества низкоаффинных IgG-рецепторов (FcγRIIa и FcγRIIb) на поверхности этих клеток [63].

Дендритные клетки. При АСИТ происходит уменьшение субпопуляции CD1c⁺-ДК, которые поддерживают Th2-ответ [64]. Наоборот, в ходе иммунотерапии увеличивается количество толерогенных ДК (ТДК), которые необходимы для формирования Тreg из наивных Т-клеток. Соответственно, ТДК уменьшают выраженность аллергического воспаления [65].

Врожденные лимфоидные клетки 2-го типа. ILC2 способствуют развитию аллергического воспаления, вырабатывая Th2-цитокины [66]. Было обнаружено, что АСИТ уменьшает количество ILC2 [67]. Также была идентифицирована субпопуляция регуляторных ILC (ILCreg), продуцирующих ИЛ-10. Считается, что ILCreg возникают из популяции ILC2 под действием некоторых стимулов (ретиноевой кислоты и пр.). ILCreg обнаруживаются в тканях носа и легких [67]. Предполагают, что ILCreg также могут играть роль в механизмах развития толерантности к аллергену при АСИТ [65].

НК-клетки с регуляторной функцией. НК-клетки способствуют развитию воспаления, а за счет вырабатываемых цитокинов (ИФН-γ) регулируют активность Th-клеток. Была выявлена субпопуляция НК-клеток, продуцирующих ИЛ-10 - регуляторные НК-клетки. Предполагают, что эти клетки могут играть роль в механизмах развития толерантности к аллергену, однако их значение в АСИТ еще предстоит выяснить [65].

Макрофаги. Макрофаги - клетки, вовлеченные в формирование врожденного и адаптивного иммунитета. Они осуществляют презентацию антигенов и вырабатывают широкий спектр цитокинов. Показано, что Th2-цитокины поляризуют М2-тип макрофагов, которые вырабатывают ИЛ-10 и ТФРβ и поэтому обладают противовоспалительными свойствами. Однако в некоторых исследованиях сообщалось о способности М2-макрофагов усиливать аллергическое воспаление [68-70]. Было выявлено несколько субпопуляций М2-макрофагов: M2a, M2b, M2c и M2d [68]. Продемонстрировано, что M2b-макрофаги продуцируют ИЛ-10 и могут принимать участие в развитии толерантности к аллергенам [71].

Заключение

АСИТ представляет собой патогенетический способ лечения аллергии и используется уже более 100 лет. В ходе АСИТ происходит смена образования аллерген-специфических IgE на аллерген-специфические IgG и развивается толерантность к аллергену, за счет чего клинический эффект терапии сохраняется в течение нескольких лет. АСИТ имеет неоспоримые преимущества перед фармакотерапией и применением биологических препаратов, так как этот метод лечения обеспечивает высокую клиническую эффективность, длительный эффект, не требует больших экономических затрат.

Эффект АСИТ часто связывают с выработкой защитных антител (прежде всего IgG4 и IgA). Однако детальные исследования выявили разнообразие механизмов АСИТ, которые в основном связаны с подавлением активности эффекторных Th2-клеток. Показано, что в индукцию толерантности к аллергену вовлечены Тreg, Breg и другие клетки, которые вырабатывают противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФРβ), супрессирующие активность Th2-клеток.

Несмотря на очевидные преимущества АСИТ, только у 10 % пациентов с аллергией применяют этот метод лечения. Широкое использование иммунотерапии ограничено низким качеством экстрактов аллергенов, из которых изготавливается большинство препаратов для АСИТ, низким профилем безопасности и громоздкими курсами иммунизаций. Чтобы преодолеть эти ограничения, внедряют новые способы введения препаратов (SLIT, OIT, EPIT и ILIT). Однако на данный момент самым используемым и клинически апробированным является подкожный метод введения (SCIT).

Для повышения эффективности SCIT привлекаются технологии молекулярного дизайна аллергенов, расширяющие возможности применения и профиль безопасности SCIT. Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что наиболее перспективными препаратами для АСИТ являются аллерговакцины на основе В-клеточных эпитопов. Несмотря на наличие IgE-эпитопов в их составе, такие аллерговакцины не взаимодействуют с IgE-антителами пациентов и не вызывают нежелательных явлений немедленного типа, т. е. являются гипоаллергенными. Кроме того, в таких вакцинах содержится минимальное количество Т-клеточных эпитопов аллергена, что минимизирует вероятность возникновения отсроченных нежелательных эффектов, опосредованных Т-клетками.

В то же время вакцины на основе В-клеточных эпитопов обеспечивают индукцию высоких титров защитных IgG-антител. Эти данные коррелируют с результатами клинических испытаний вакцины BM32, содержащей эпитопы аллергенов пыльцы тимофеевки, слитые с белковым носителем PreS. Другая вакцина, AB-PreS, содержащая В-клеточные эпитопы аллергенов пыльцы березы Bet v 1 и яблока Mal d 1 и систему доставки PreS, прошла полный курс доклинических исследований, где были показаны ее высокая эффективность и гипоаллергенность.

Все это свидетельствует о перспективности использования данной технологии для конструирования безопасных и эффективных аллерговакцин. Принимая во внимание высокую гипоаллергенность, вакцины на основе В-клеточных эпитопов можно применять в профилактическом режиме, что не применимо для классических препаратов для АСИТ, основанных на экстрактах.

Литература

1. Mazur M., Czarnobilska M., Dyga W., Czarnobilska E. Trends in the Epidemiology of Allergic Diseases of the Airways in Children Growing Up in an Urban Agglomeration. J. Clin. Med. 2022; 11 (8): 2188. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11082188

2. Seité S., Taieb C., Lazic Strugar T., Lio P., Bobrova E.E. Self-reported allergies in Russia and impact on skin. SAGE Open Med. 2020; 8: 2050312120957916. DOI: https://doi.org/10.1177/2050312120957916

3. Dorofeeva Y., Shilovskiy I., Tulaeva I., Focke-Tejkl M., Flicker S., Kudlay D., Khaitov M., Karsonova A., Riabova K., Karaulov A., Khanferyan R., Pickl W.F., Wekerle T., Valenta R. Past, present, and future of allergen immunotherapy vaccines. Allergy. 2021; 76 (1): 131-49. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14300

4. Bush A. Pathophysiological Mechanisms of Asthma. Front Pediatr. 2019; 7: 68. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2019.00068

5. Shilovskiy I.P., Nikolskii A.A., Kurbacheva O.M., Khaitov M.R. Modern View of Neutrophilic Asthma Molecular Mechanisms and Therapy. Biochemistry (Mosc). 2020; 85 (8): 854-68. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297920080027

6. Khaitov M.R., Gaisina A.R., Shilovskiy I.P., Smirnov V.V., Ramenskaia G.V., Nikonova A.A., Khaitov R.M. The Role of Interleukin-33 in Pathogenesis of Bronchial Asthma. New Experimental Data. Biochemistry (Moscow). 2018; 83 (1): 13-25. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297918010029

7. Шиловский И.П., Ерошкина Д.В., Бабахин А.А., Хаитов М.Р. Антицитокиновая терапия бронхиальной астмы. Молекулярная биология. 2017; 51 (1): 3-17. DOI: https://doi.org/10.7868/S0026898416060197

8. Shilovskiy I.P., Kovchina V.I., Timotievich E.D., Nikolskii A.A., Khaitov M.R. Role and Molecular Mechanisms of Alternative Splicing of Th2-Cytokines IL-4 and IL-5 in Atopic Bronchial Asthma. Biochemistry (Mosc). 2023; 88 (10): 1608-21. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297923100152

9. Curin M., Khaitov M., Karaulov A., Namazova-Baranova L., Campana R., Garib V., Valenta R. Next-Generation of Allergen-Specific Immunotherapies: Molecular Approaches. Curr. Allergy Asthma Rep. 2018; 18 (7): 39. DOI: https://doi.org/10.1007/s11882-018-0790-x

10. Павлова К.С., Тимошенко Д.О., Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллерген-специфическая иммунотерапия: на пути достижения иммунной толерантности. Иммунология. 2024; 45 (1): 82-90. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-1-82-90

11. Курбачева О., Павлова К.С., Козулина И.Е. Аллерген-специфическая иммунотерапия: история, методы и новые возможности. Медицинский Совет. 2013; (3-2): 10-9. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2013-3-2-10-19

12. Kucuksezer U.C., Ozdemir C., Cevhertas L., Ogulur I., Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and allergen tolerance. Allergol. Int. 2020; 69 (4): 549-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.alit.2020.08.002

13. López J.F., Bel Imam M., Satitsuksanoa P., Lems S., Yang M., Hwang Y.K., Losol P., Choi J.P., Kim S.H., Chang Y.S., Akdis M., Akdis C.A., van de Veen W. Mechanisms and biomarkers of successful allergen-specific immunotherapy. Asia Pac. Allergy. 2022; 12 (4): e45. DOI: https://doi.org/10.5415/apallergy.2022.12.e45

14. Feng M., Su Q., Lai X., Xian M., Shi X., Wurtzen P.A., Qin R., Zeng X., Li J. Functional and Immunoreactive Levels of IgG4 Correlate with Clinical Responses during the Maintenance Phase of House Dust Mite Immunotherapy. J. Immunol. 2018; 200 (12): 3897-904. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701690

15. Zhernov Y., Curin M., Khaitov M., Karaulov A., Valenta R. Recombinant allergens for immunotherapy: state of the art. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2019; 19 (4): 402-14. DOI: https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000536

16. Frew A.J., Pfaar O. Placebo effects in allergen immunotherapy: an experts’ opinion. Allergo J. Int. 2018; 27 (6): 162-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s40629-018-0065-z

17. Kiel M.A., Röder E., Gerth van Wijk R., Al M.J., Hop W.C., Rutten-van Mölken M.P. Real-life compliance and persistence among users of subcutaneous and sublingual allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132 (2): 353-60.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.03.013

18. Valenta R., Karaulov A., Niederberger V., Zhernov Y., Elisyutina O., Campana R., Focke-Tejkl M., Curin M., Namazova-Bara-

nova L., Wang J.Y., Pawankar R., Khaitov M. Allergen Extracts for In Vivo Diagnosis and Treatment of Allergy: Is There a Future? J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2018; 6 (6): 1845-55.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2018.08.032

19. Chu D.K., Wood R.A., French S., Fiocchi A., Jordana M., Waserman S., Brożek J.L., Schünemann H.J. Oral immunotherapy for peanut allergy (PACE): a systematic review and meta-analysis of efficacy and safety. Lancet. 2019; 393 (10187): 2222-32. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30420-9

20. Crameri R., Graf N., Johansen P., Kündig T.M. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2008; 105 (46): 17908-12. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0803725105

21. Senti G., Crameri R., Kuster D., Johansen P., MartinezGomez J.M., Graf N., Steiner M., Hothorn L.A., Grönlund H., Tivig C., Zaleska A., Soyer O., van Hage M., Akdis C.A., Akdis M., Rose H., Kündig T.M. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after only 3 injections. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129 (5): 1290-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.02.026

22. Veneziani I., Landolina N., Ricci B., Rossi O., Moretta L., Maggi E. How the Immune System Responds to Allergy Immunotherapy. Biomedicines. 2022; 10 (11): 2825. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines10112825

23. Xiong L., Lin J., Luo Y., Chen W., Dai J. The Efficacy and Safety of Epicutaneous Immunotherapy for Allergic Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (3): 170-82. DOI: https://doi.org/10.1159/000504366

24. Pavón-Romero G.F., Parra-Vargas M.I., Ramírez-Jiménez F., Melgoza-Ruiz E., Serrano-Pérez N.H., Teran L.M. Allergen Immunotherapy: Current and Future Trends. Cells. 2022; 11 (2): 212. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11020212

25. Satitsuksanoa P., Angelina A., Palomares O., Akdis M. Mechanisms in AIT: Insights 2021. Allergol. Select. 2022; 6: 259-66. DOI: https://doi.org/10.5414/ALX02300E

26. Marshall J.D., Abtahi S., Eiden J.J., Tuck S., Milley R., Haycock F., Reid M.J., Kagey-Sobotka A., Creticos P.S., Lichtenstein L.M., Van Nest G. Immunostimulatory sequence DNA linked to the Amb a 1 allergen promotes T(H)1 cytokine expression while downregulating T(H)2 cytokine expression in PBMCs from human patients with ragweed allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 108 (2): 191-7. DOI: https://doi.org/10.1067/mai.2001.116984

27. Moseman E.A., Liang X., Dawson A.J., Panoskaltsis-Mortari A., Krieg A.M., Liu Y.J., Blazar B.R., Chen W. Human plasmacytoid dendritic cells activated by CpG oligodeoxynucleotides induce the generation of CD4+CD25+ regulatory T cells. J. Immunol. 2004; 173 (7): 4433-42. DOI: https://doi.org/10.049/jimmunol.173.7.4433

28. Creticos P.S., Schroeder J.T., Hamilton R.G., Balcer-Whaley S.L., Khattignavong A.P., Lindblad R., Li H., Coffman R., Seyfert V., Eiden J.J., Broide D.; Immune Tolerance Network Group. Immunotherapy with a ragweed-toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (14): 1445-55. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa052916

29. Puggioni F., Durham S.R., Francis J.N. Monophosphoryl lipid A (MPL) promotes allergen-induced immune deviation in favour of Th1 responses. Allergy. 2005; 60 (5): 678-84. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2005.00762.x

30. Drachenberg K.J., Wheeler A.W., Stuebner P., Horak F. A well-tolerated grass pollen-specific allergy vaccine containing a novel adjuvant, monophosphoryl lipid A, reduces allergic symptoms after only four preseasonal injections. Allergy. 2001; 56 (6): 498-505. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2001.056006498.x

31. Rosewich M., Girod K., Zielen S., Schubert R., Schulze J. Induction of Bronchial Tolerance After 1 Cycle of Monophosphoryl-A-Adjuvanted Specific Immunotherapy in Children with Grass Pollen Allergies. Allergy Asthma Immunol. Res. 2016; 8 (3): 257-63. DOI: https://doi.org/10.4168/aair.2016.8.3.257

32. Курбачева О.М., Павлова К.С. Аллерген-специфическая иммунотерапия: современные возможности. Астма и аллергия. 2015; (3): 16-20. eLIBRARY ID: 25797349.

33. Pfaar O., Ankermann T., Augustin M., Bubel P., Böing S., Brehler R., Eng P.A, Fischer P.J., Gerstlauer M., Hamelmann E., Jakob T., Kleine-Tebbe J., Kopp M.V., Lau S., Mülleneisen N., Müller C., Nemat K., Pfützner W., Saloga J., Strömer K., Schmid-Grendelmeier P., Schuster A., Sturm GJ., Taube C., Szépfalusi Z., Vogelberg C., Wagenmann M., Wehrmann W., Werfel T., Wöhrl S., Worm M., Wedi B; Commenting participation and process support; Kaul S., Mahler V., Schwalfenberg A. Guideline on allergen immunotherapy in IgE-mediated allergic diseases: S2K Guideline of the German Society of Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), Society of Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), Medical Association of German Allergologists (AeDA), Austrian Society of Allergology and Immunology (ÖGAI), Swiss Society for Allergology and Immunology (SSAI), German Dermatological Society (DDG), German Society of Oto-Rhino-Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO-KHC), German Society of Pediatrics and Adolescent Medicine (DGKJ), Society of Pediatric Pulmonology (GPP), German Respiratory Society (DGP), German Professional Association of Otolaryngologists (BVHNO), German Association of Paediatric and Adolescent Care Specialists (BVKJ), Federal Association of Pneumologists, Sleep and Respiratory Physicians (BdP), Professional Association of German Dermatologists (BVDD). Allergol. Select. 2022; 6: 167-232. DOI: https://doi.org/10.5414/ALX02331E

34. Mothes N., Heinzkill M., Drachenberg K.J., Sperr W.R., Krauth M.T., Majlesi Y., Semper H., Valent P., Niederberger V., Kraft D., Valenta R. Allergen-specific immunotherapy with a monophosphoryl lipid A-adjuvanted vaccine: reduced seasonally boosted immunoglobulin E production and inhibition of basophil histamine release by therapy-induced blocking antibodies. Clin. Exp. Allergy. 2003; 33 (9): 1198-208. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2003.01699.x

35. Chen K.W., Zieglmayer P., Zieglmayer R., Lemell P., Horak F., Bunu C.P., Valenta R., Vrtala S. Selection of house dust mite-allergic patients by molecular diagnosis may enhance success of specific immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2019; 143 (3): 1248-52.e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.10.048

36. Movérare R., Elfman L., Vesterinen E., Metso T., Haahtela T. Development of new IgE specificities to allergenic components in birch pollen extract during specific immunotherapy studied with immunoblotting and Pharmacia CAP System. Allergy. 2002; 57 (5): 423-30. DOI: https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2002.13248.x

37. Pauli G., Larsen T.H., Rak S., Horak F., Pastorello E., Valenta R., Purohit A., Arvidsson M., Kavina A., Schroeder J.W., Mothes N., Spitzauer S., Montagut A., Galvain S., Melac M., André C., Poulsen L.K., Malling H.J. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatment of birch-allergic rhinoconjunctivitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 122 (5): 951-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2008.09.017

38. Campana R., Marth K., Zieglmayer P., Weber M., Lupinek C., Zhernov Y., Elisyutina O., Khaitov M., Rigler E., Westritschnig K., Berger U., Wolkersdorfer M., Horak F. Jr., Horak F., Valenta R. Vaccination of nonallergic individuals with recombinant hypoallergenic fragments of birch pollen allergen Bet v 1: Safety, effects, and mechanisms. J. Allergy Clin. Immunol. 2019; 143 (3): 1258-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.11.011

39. Tulaeva I., Kratzer B., Campana R., Curin M., van Hage M., Karsonova A., Riabova K., Karaulov A., Khaitov M., Pickl W.F., Valenta R. Preventive Allergen-Specific Vaccination Against Allergy: Mission Possible? Front. Immunol. 2020; 11: 1368. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01368

40. Larché M. T cell epitope-based allergy vaccines. Curr. Top Microbiol. Immunol. 2011; 352: 107-19. DOI: https://doi.org/10.1007/82_2011_131

41. Kündig T.M., Senti G., Schnetzler G., Wolf C., Prinz Vavricka B.M., Fulurija A., Hennecke F., Sladko K., Jennings G.T., Bachmann M.F. Der p 1 peptide on virus-like particles is safe and highly immunogenic in healthy adults. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117 (6): 1470-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.01.040

42. Wang X.Y., Ma T.T., Wang X.Y., Zhuang Y., Wang X.D., Ning H.Y., Shi H.Y., Yu R.L., Yan D., Huang H.D., Bai Y.F., Shan G.L., Zhang B., Song Q.K., Zhang Y.F., Zhang T.J., Jia D.Z., Liu X.L., Kang Z.X., Yan W.J., Yang B.T., Bao X.Z., Sun S.H., Zhang F.F., Yu W.H., Bai C.L., Wei T., Yang T., Ma T.Q., Wu X.B., Liu J.G., Du H., Zhang L., Yan Y., Wang D.Y. Prevalence of pollen-induced allergic rhinitis with high pollen exposure in grasslands of northern China. Allergy. 2018; 73 (6): 1232-43. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13388

43. Ma T., Wang X., Zhuang Y., Shi H., Ning H., Lan T., Zhang T., Kang Z., SiQin B., Yang B., Bao X., Yan W., Lei T., Wang D., Shan G., Zhang B., Wang X., Zhang L. Prevalence and risk factors for allergic rhinitis in adults and children living in different grassland regions of Inner Mongolia. Allergy. 2020; 75 (1): 234-39. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13941

44. Niederberger V., Marth K., Eckl-Dorna J., Focke-Tejkl M., Weber M., Hemmer W., Berger U., Neubauer A., Stolz F., Henning R., Valenta R. Skin test evaluation of a novel peptide carrier-based vaccine, BM32, in grass pollen-allergic patients. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (4): 1101-3.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.03.034

45. Zieglmayer P., Focke-Tejkl M., Schmutz R., Lemell P., Zieglmayer R., Weber M., Kiss R., Blatt K., Valent P., Stolz F., Huber H., Neubauer A., Knoll A., Horak F., Henning R., Valenta R. Mechanisms, safety and efficacy of a B cell epitope-based vaccine for immunotherapy of grass pollen allergy. EBioMedicine. 2016; 11: 43-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2016.08.022

46. Rauber M.M., Möbs C., Campana R., Henning R., Schulze-Dasbeck M., Greene B., Focke-Tejkl M., Weber M., Valenta R., Pfützner W. Allergen immunotherapy with the hypoallergenic B-cell epitope-based vaccine BM32 modifies IL-10- and IL-5-secreting T cells. Allergy. 2020; 75 (2): 450-43. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13996

47. Niederberger V., Neubauer A., Gevaert P., Zidarn M., Worm M., Aberer W., Malling H.J., Pfaar O., Klimek L., Pfützner W., Ring J., Darsow U., Novak N., Gerth van Wijk R., Eckl-Dorna J., Focke-Tejkl M., Weber M., Müller H.H., Klinger J., Stolz F., Breit N., Henning R., Valenta R. Safety and efficacy of immunotherapy with the recombinant B-cell epitope-based grass pollen vaccine BM32. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (2): 497-509.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.09.052

48. Eckl-Dorna J., Weber M., Stanek V., Linhart B., Ristl R., Waltl E.E., Villazala-Merino S., Hummel A., Focke-Tejkl M., Froeschel R., Neubauer A., Henning R., Perkmann T., Valenta R., Niederberger V. Two years of treatment with the recombinant grass pollen allergy vaccine BM32 induces a continuously increasing allergen-specific IgG₄ response. EBioMedicine. 2019; 50: 421-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.006

49. Tulaeva I., Cornelius C., Zieglmayer P., Zieglmayer R., Schmutz R., Lemell P., Weber M., Focke-Tejkl M., Karaulov A., Henning R., Valenta R. Quantification, epitope mapping and genotype cross-reactivity of hepatitis B preS-specific antibodies in subjects vaccinated with different dosage regimens of BM32. EBioMedicine. 2020; 59: 102953. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102953

50. Khaitov M., Shilovskiy I., Valenta R., Weber M., Korneev A., Tulaeva I., Gattinger P., van Hage M., Hofer G., Konradsen J.R., Keller W., Akinfenwa O., Poroshina A., Ilina N., Fedenko E., Elisyutina O., Litovkina A., Smolnikov E., Nikonova A., Rybalkin S., Aldobaev V., Smirnov V., Shershakova N., Petukhova O., Kudlay D., Shatilov A., Timofeeva A., Campana R., Udin S., Skvortsova V. Recombinant PreS-fusion protein vaccine for birch pollen and apple allergy. Allergy. 2023; Oct 19. DOI: https://doi.org/10.1111/all.15919

51. Shamji M.H., Singh I., Layhadi J.A., Ito C., Karamani A., Kouser L. et al. Passive Prophylactic Administration with a Single Dose of Anti-Fel d 1 Monoclonal Antibodies REGN1908-1909 in Cat Allergen-induced Allergic Rhinitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2021; 23-33. DOI: https://doi.org/10.1164/RCCM.202011-4107OC

52. Heeringa J.J., McKenzie C.I., Varese N., Hew M., Bakx ATCM, Aui P.M., Rolland J.M., O’Hehir R.E., van Zelm M.C. Induction of IgG₂ and IgG₄ B-cell memory following sublingual immunotherapy for ryegrass pollen allergy. Allergy. 2020; 75 (5): 1121-32. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14073

53. Jiménez-Saiz R., Patil S.U. The Multifaceted B Cell Response in Allergen Immunotherapy. Curr Allergy Asthma Rep. 2018; 18 (12): 66. DOI: https://doi.org/10.1007/s11882-018-0819-1

54. Komlósi Z.I., Kovács N., Sokolowska M., van de Veen W., Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of Subcutaneous and Sublingual Aeroallergen Immunotherapy: What Is New? Immunol. Allergy Clin. North. Am. 2020; 40 (1): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.iac.2019.09.009

55. Golebski K., Layhadi JA., Sahiner U., Steveling-Klein E.H., Lenormand M.M., Li R.C.Y., Bal S.M., Heesters B.A., Vilà-Nadal G., Hunewald O., Montamat G., He F.Q., Ollert M., Fedina O., Lao-Araya M., Vijverberg S.J.H., Maitland-van der Zee A.H., van Drunen C.M., Fokkens W.J., Durham S.R., Spits H., Shamji M.H. Induction of IL-10-producing type 2 innate lymphoid cells by allergen immunotherapy is associated with clinical response. Immunity. 2021; 54 (2): 291-307.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.12.013

56. Sahiner U.M., Giovannini M., Escribese M.M., Paoletti G., Heffler E., Alvaro Lozano M., Barber D., Canonica G.W., Pfaar O. Mechanisms of Allergen Immunotherapy and Potential Biomarkers for Clinical Evaluation. J. Pers. Med. 2023; 13 (5): 845. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm13050845

57. Shamji M.H., Layhadi J.A., Sharif H., Penagos M., Durham S.R. Immunological Responses and Biomarkers for Allergen-Specific Immunotherapy Against Inhaled Allergens. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021; 9 (5): 1769-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2021.03.029

58. Satitsuksanoa P., Daanje M., Akdis M., Boyd S.D, van de Veen W. Biology and dynamics of B cells in the context of IgE-mediated food allergy. Allergy. 2021; 76 (6): 1707-17. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14684

59. Jansen K., Cevhertas L., Ma S., Satitsuksanoa P., Akdis M., van de Veen W. Regulatory B cells, A to Z. Allergy. 2021; 76 (9): 2699-715. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14763

60. Ma S., Satitsuksanoa P., Jansen K., Cevhertas L., van de Veen W., Akdis M. B regulatory cells in allergy. Immunol. Rev. 2021; 299 (1): 10-30. DOI: https://doi.org/10.1111/imr.12937

61. Celebi Sözener Z., Mungan D., Cevhertas L., Ogulur I., Akdis M., Akdis C. Tolerance mechanisms in allergen immunotherapy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2020; 20 (6): 591-601. DOI: https://doi.org/10.1097/ACI.0000000000000693

62. Schmid J.M., Würtzen P.A., Siddhuraj P., Jogdand P., Petersen C.G., Dahl R., Erjefält J.S., Hoffmann H.J. Basophil sensitivity reflects long-term clinical outcome of subcutaneous immunotherapy in grass pollen-allergic patients. Allergy. 2021; 76 (5): 1528-38. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14264

63. Kanagaratham C., El Ansari Y.S., Lewis O.L., Oettgen H.C. IgE and IgG Antibodies as Regulators of Mast Cell and Basophil Functions in Food Allergy. Front. Immunol. 2020; 11: 603050. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.603050

64. Valovirta E., Petersen T.H., Piotrowska T., Laursen M.K., Andersen J.S., Sørensen H.F., Klink R.; GAP investigators. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 141 (2): 529-38.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.06.014

65. Alvaro-Lozano M., Akdis C.A., Akdis M., Alviani C., Angier E., Arasi S., Arzt-Gradwohl L., Barber D., Bazire R., Cavkaytar O., Comberiati P., Dramburg S., Durham S.R., Eifan A.O., Forchert L., Halken S., Kirtland M., Kucuksezer UC., Layhadi JA., Matricardi P.M., Muraro A., Ozdemir C., Pajno G.B., Pfaar O., Potapova E., Riggioni C., Roberts G., Rodríguez Del Río P., Shamji M.H., Sturm G.J., Vazquez-Ortiz M. EAACI Allergen Immunotherapy User’s Guide. Pediatr. Allergy Immunol. 2020; 31 (Suppl. 25): 1-101. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.13189

66. Kortekaas Krohn I., Shikhagaie M.M., Golebski K., Bernink J.H., Breynaert C., Creyns B., Diamant Z., Fokkens W.J., Gevaert P., Hellings P., Hendriks R.W., Klimek L., Mjösberg J., Morita H., Ogg G.S., O’Mahony L., Schwarze J., Seys S.F., Shamji M.H., Bal S.M. Emerging roles of innate lymphoid cells in inflammatory diseases: Clinical implications. Allergy. 2018; 73 (4): 837-50. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13340

67. Morita H., Kubo T., Rückert B., Ravindran A., Soyka M.B., Rinaldi A.O., Sugita K., Wawrzyniak M., Wawrzyniak P., Motomura K., Tamari M., Orimo K., Okada N., Arae K., Saito K., Altunbulakli C., Castro-Giner F., Tan G., Neumann A., Sudo K., O’Mahony L., Honda K., Nakae S., Saito H., Mjösberg J., Nilsson G., Matsumoto K., Akdis M., Akdis C.A. Induction of human regulatory innate lymphoid cells from group 2 innate lymphoid cells by retinoic acid. J. Allergy Clin. Immunol. 2019; 143 (6): 2190-201.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.12.1018

68. Wang L.X., Zhang S.X., Wu H.J., Rong X.L., Guo J. M2b macrophage polarization and its roles in diseases. J. Leukoc. Biol. 2019; 106 (2): 345-58. DOI: https://doi.org/10.1002/JLB.3RU1018-378RR

69. Lou H., Huang Y., Chen H., Wang Y., Zhang L., Wang C. M2 macrophages correlated with symptom severity and promote type 2 inflammation in allergic rhinitis. Allergy. 2019; 74 (11): 2255-57. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13852

70. Chung S., Kim J.Y., Song M.A., Park G.Y., Lee Y.G., Karpurapu M., Englert J.A., Ballinger M.N., Pabla N., Chung H.Y., Christman J.W. FoxO1 is a critical regulator of M2-like macrophage activation in allergic asthma. Allergy. 2019; 74 (3): 535-48. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13626

71. Bianchini R., Roth-Walter F., Ohradanova-Repic A., Flicker S., Hufnagl K., Fischer M.B., Stockinger H., Jensen-Jarolim E. IgG4 drives M2a macrophages to a regulatory M2b-like phenotype: potential implication in immune tolerance. Allergy. 2019; 74 (3): 483-94. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13635

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)