Иммунорегуляторный и иммунотерапевтический потенциал мезенхимальных стволовых/стромальных клеток: перспективы и проблемы

• Бехало Владимир Андреевич
• Горская Юлия Федоровна
• Нестеренко Владимир Георгиевич

Резюме

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) обладают сложными механизмами взаимодействия с иммунной системой, они способны модулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции, а также усиливать ангиогенез. МСК производят разнообразные цитокины и хемокины, которые влияют на активность иммунокомпетентных клеток, воспаление и иммунную толерантность. Экзосомы, полученные из МСК, также влияют на иммунную регуляцию. Однако для полного использования терапевтического потенциала МСК необходимы дополнительные исследования и клинические испытания.

Ключевые слова:мезенхимальные стромальные (или стволовые) клетки; иммуномодуляция; внеклеточные везикулы; терапия стволовыми клетками; клинические испытания

Введение

Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки (МСК) представляют собой гетерогенную и мультипотентную популяцию взрослых стволовых клеток, обладающих исключительными регенеративными и иммуномодулирующими свойствами. МСК отличаются своей способностью модулировать микроокружение посредством секреции специфических сигнальных молекул, которые представлены в виде растворимых факторов, таких как цитокины, факторы роста и внеклеточные везикулы. Эти сигнальные молекулы воздействуют на соседние клетки, влияя на воспаление, иммунный ответ, восстановление тканей и регенерацию. Кроме того, МСК могут напрямую взаимодействовать с другими клетками посредством межклеточного контакта, что способствует их регуляторным функциям в тканевом микроокружении. Таким образом, МСК способны оказывать воздействие на микроокружение не только через межклеточное взаимодействие, но и путем секреции специфических сигнальных молекул.

МСК могут дифференцироваться в жировые, хрящевые и костные клетки в различных тканях, а нервные стволовые клетки (НСК) способны генерировать нейроны, астроциты и олигодендроциты. Напомним, что гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), ответственные за выработку клеток крови, содержатся преимущественно в костном мозге, где они подвергаются самообновлению и дифференцировке с образованием всех типов клеток крови, включая эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Кроме того, небольшие популяции ГСК были обнаружены в других тканях: в пуповинной и периферической крови, а также в некоторых органах - в печени, селезенке и тимусе. Универсальность и регуляторный потенциал делают МСК уникальными кандидатами для различных терапевтических применений и биомедицинских исследований.

МСК представляют собой гетерогенную группу клеток, распределенных по различным тканям организма, включая костный мозг, жировую ткань и пуповину. МСК демонстрируют мультипотентность, означающую способность дифференцироваться в различные типы клеток мезодермального происхождения. Эти клетки проявляют замечательную способность к самообновлению и дифференцировке в различные клеточные линии: остеобласты, хондроциты и адипоциты.

Исторически сложилось так, что первоначально МСК были идентифицированы на основе их способности образовывать колонии фибробластоподобных клеток в специфических условиях культивирования in vitro [1]. А.Я. Фриденштейн и его коллеги были пионерами в открытии, выделении и характеристике остеогенных клеток-предшественников из костного мозга. Помимо способности к дифференцировке, МСК также играют важную роль в обеспечении микроокружения для гемопоэтических и лимфоидных клеток [2].

Биологические характеристики. Фенотипические маркеры

Международное общество клеточной терапии (ISCT) определило три критерия для идентификации МСК: адгезия к пластику, экспрессия специфических поверхностных маркеров и способность к трехлинейной дифференцировке.

Адгезия к пластику - удобный метод выделения и размножения МСК; сама по себе она недостаточна для окончательной идентификации МСК. Функционально они должны экспрессировать определенные молекулы на своей поверхности, включая CD105, CD73 и CD90, и не экспрессировать CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79α или CD19, а также поверхностные молекулы HLA-DR. К тому же МСК, судя по всему, способны дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты in vitro.

МСК оказывают иммуномодулирующее действие на различные типы иммунокомпетентных клеток, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты, естественные клетки-киллеры (НК) и дендритные клетки (ДК). МСК часто сравнивают с другими иммунными регуляторными клетками - регуляторными Т-клетками (Treg), ДК и макрофагами. Сравнение МСК с этими типами клеток может помочь прояснить относительную эффективность и механизмы их иммуномодулирующего действия [3]. Они также играют важную роль в восстановлении и регенерации тканей, способствуя ангиогенезу, уменьшая воспаление, стимулируя пролиферацию и дифференцировку резидентных клеток в местах повреждения.

Применение МСК, как правило, этически обосновано для исследований и терапевтического использования, поскольку они получены из тканей взрослого человека или ткани пуповины, что устраняет этические проблемы, связанные с эмбриональными стволовыми клетками.

Исследования МСК и их роли в иммунорегуляции имеют первостепенное значение и актуальность в различных областях медицины. Выраженные иммуномодулирующие свойства, проявляемые МСК, делают их ключевыми в разработке инновационных терапевтических подходов. Представленный обзор раскрывает разностороннее значение исследований MСК в контексте иммунорегуляции.

Иммуномодулирующие свойства МСК

Благодаря своим значительным иммуномодулирующим свойствам МСК становятся ценным активом в развитии иммунотерапии. Понимание сложных механизмов, посредством которых МСК регулируют иммунные реакции, закладывает основу для более эффективных и целенаправленных методов лечения. Способность МСК подавлять чрезмерное воспаление и модулировать активность иммунных клеток имеет решающее значение при лечении состояний, характеризующихся хроническим воспалением. Изучение тонких механизмов действия МСК позволяет получить представление об использовании их противовоспалительных эффектов для разработки новых терапевтических подходов.

МСК показали многообещающие результаты в предотвращении отторжения трансплантата и уменьшении выраженности симптомов реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ). РТПХ - серьезное осложнение после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но с помощью МСК его возможно снизить. В доклинических и ранних клинических исследованиях были достигнуты положительные результаты, что подтверждает способность МСК снижать тяжесть симптомов РТПХ, подавлять иммунные реакции и способствовать восстановлению тканей. Тем не менее эффективность МСК в профилактике и лечении РТПХ требует дальнейшего изучения, необходимы дополнительные клинические испытания для определения оптимального использования и долгосрочных последствий этой терапии [4].

Новые стратегии усиления иммуномодулирующих свойств МСК

Взаимодействие МСК с разными типами иммунных клеток играет важную роль в регулировании иммунных реакций, воспаления и восстановления тканей. Для эффективного использования потенциала МСК в лечении иммуноопосредованных заболеваний необходимо детально изучить эти механизмы, что откроет путь к персонализированной медицине [5].

Интеграция использования МСК с другими методами, такими как ингибирование контрольных точек [6] или генной терапией, демонстрирует синергический эффект с возможностями улучшения результатов лечения. Исследование взаимосвязи между МСК, регенерацией тканей и поведением иммунных клеток предвещает новые лечебные подходы в этой области.

Секретомы (белки, секретируемые во внеклеточное пространство), полученные из МСК, включая экзосомы и растворимые факторы, становятся потенциальной альтернативой цельноклеточной терапии [7] со сниженными рисками и повышенной стабильностью.

Иммунорегуляторные стратегии на основе MСК многообещающи, особенно в условиях, когда существующие методы лечения оказываются недостаточно эффективными или проявляют ограниченную эффективность. Таким образом, исследования в области иммунорегуляции с помощью МСК открывают путь к новым терапевтическим возможностям.

МСК при воспалительных заболеваниях

МСК обладают высокой способностью ослаблять воспаление путем ингибирования выработки ключевых провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНОα), ИЛ-1β и ИЛ-6 [8]. Происходит подавление продукции провоспалительных цитокинов как иммунокомпетентными клетками, так другими клетками, которые участвуют в воспалительных реакциях.

Отличительным свойством МСК является их роль в регуляции разрешения воспаления. Они облегчают переход иммунных клеток от провоспалительных фенотипов к противовоспалительным или регенерирующим ткани фенотипам. Примечательно, что МСК способствуют преобразованию макрофагов из М1-фенотипа (провоспалительного) в М2-фенотип (противовоспалительный), помогая в восстановлении тканевого гомеостаза [9].

МСК осуществляют регуляторный контроль секреции хемокинов, которые играют ключевую роль в привлечении и миграции иммунных клеток к очагам воспаления [10]. Благодаря этому МСК способствуют точной регуляции перемещения иммунных клеток во время воспалительных реакций.

Воздействие МСК на Т-клетки является двунаправленным. С одной стороны, МСК ингибируют активацию и пролиферацию эффекторных Т-клеток, сдерживая чрезмерные иммунные реакции. Одновременно МСК стимулируют пролиферацию и функциональную активность регуляторных Т-клеток (Treg), которые вносят решающий вклад в иммунную толерантность. Это двойное действие позиционирует МСК как универсальных модуляторов динамики Т-клеток, тонко настраивающих баланс между иммунной активацией и иммунной толерантностью.

МСК обладают иммуномодулирующими свойствами, включая секрецию ключевых иммуносупрессивных цитокинов, таких как ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-14, ИЛ-15, а также стимулируют увеличение продукции противовоспалительного цитокина ИЛ-10 ДК и моноцитами. Эти цитокины совместно создают иммуносупрессивное микроокружение, что свидетельствует о сложной регуляторной роли МСК [11].

МСК играют важную роль в поддержании иммунного гомеостаза, регулируя сбалансированную секрецию про- и противовоспалительных цитокинов. Это равновесие способствует созданию иммунной микросреды, которая менее склонна к губительной гиперактивности, что подчеркивает регуляторную роль МСК в формировании общей цитокиновой среды. Из сказанного видно, что МСК обладают сложными механизмами взаимодействия с иммунной системой и способны модулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции [12], а также усиливать ангиогенез [13].

МСК распространяют свое регулирующее действие и на В-клетки, влияя на их дифференцировку, пролиферацию и выработку антител. Таким образом, МСК способствуют модуляции гуморальных иммунных реакций, влияя на продукцию антител и формируя адаптивный иммунный ландшафт [14].

МСК проявляют способность сдерживать чрезмерное повреждение тканей во время воспаления за счет уменьшения активации и миграции нейтрофилов. Нейтрофилы, известные своей быстрой реакцией на инфекции, могут вызывать сопутствующий ущерб здоровым тканям. Подавляющий эффект МСК на нейтрофилы демонстрирует их потенциал в поддержании сбалансированной воспалительной реакции и предотвращении неоправданного повреждения тканей [15].

МСК оказывают регулирующее влияние на ДК, ингибируя их созревание и функционирование. Это, в свою очередь, приводит к снижению активации Т-клеток и смягчению аутоиммунных реакций. Модулируя антиген-презентирующую способность ДК, МСК способствуют поддержанию тонкого баланса между иммунной активацией и иммунной толерантностью [16].

МСК распространяют свое иммуномодулирующее действие на НК-клетки, подавляя их цитотоксичность. Это регулирующее действие помогает поддерживать иммунный баланс, предотвращая НК-опосредованное повреждение здоровых тканей. Способность МСК регулировать активность НК-клеток подчеркивает их роль в предотвращении иммунной гиперактивности и сохранении целостности тканей хозяина [17].

Разнообразное влияние МСК на врожденный иммунитет опосредуется множеством механизмов, включая паракринную (см. ниже) передачу сигналов, прямой межклеточный контакт и секрецию биологически активных молекул, таких как цитокины, факторы роста и внеклеточные везикулы (экзосомы). В сложном ландшафте врожденного иммунитета МСК выступают в качестве ключевых организаторов, оказывающих мощное регулирующее воздействие на различные популяции иммунокомпетентных клеток.

Таким образом, МСК являются ключевыми регуляторами врожденного иммунитета, оказывая глубокое воздействие на макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и НК-клетки. Разнообразные механизмы их действия позиционируют МСК как многообещающих кандидатов для терапевтических вмешательств при состояниях, характеризующихся нарушением иммунной регуляции и воспалением.

Взаимодействие МСК с различными иммунокомпетентными клетками

Как уже говорилось, МСК проявляют уникальные иммуномодулирующие свойства, позволяющие им тонко регулировать функции различных иммунных клеток. Здесь мы рассмотрим способы, которыми МСК влияют на поведение и функции Т- и В-лимфоцитов, а также моноцитов/макрофагов.

Показано, что МСК оказывают мощное иммуносупрессивное действие, ингибируя активацию и пролиферацию Т-клеток. Это достигается за счет секреции таких факторов, как индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO) и простагландин E2 (PGE2) [18, 19].

PGE2 участвует во многих физиологических процессах, в том числе в ангиогенезе. Он секретируется МСК и играет ключевую роль в иммуномодулирующем действии. Прайминг, или предварительная обработка МСК PGE2, представляет собой методику, которая применяется перед их терапевтическим использованием. Данный метод увеличивает функциональные возможности МСК, усиливает их иммуномодулирующее действие и повышает эффективность применения в терапии различных патологий.

Прайминг МСК с помощью PGE2 способствует увеличению продукции цитокинов и хемокинов, которые играют важную роль в регуляции иммунного ответа. Кроме того, PGE2 влияет на экспрессию поверхностных молекул, таких как CD80 и CD86, которые участвуют в презентации антигена и активации Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению иммунной реакции и улучшению способности организма бороться с инфекциями и опухолями. Один из ключевых механизмов, благодаря которому праймирование PGE2 улучшает эффективность МСК, связан с M2-поляризацией макрофагов [20]. Уменьшая активацию Т-клеток, МСК помогают смягчить чрезмерные иммунные реакции, которые могут привести к повреждению тканей и аутоиммунным реакциям. Однако стоит отметить, что применение прайминга МСК PGE2 требует тщательного контроля, поскольку избыток этого вещества может привести к нежелательным побочным эффектам. Поэтому важно проводить дополнительные исследования для определения оптимальной дозы и продолжительности обработки PGE2, чтобы достичь максимального терапевтического эффекта без негативного влияния на здоровье пациента.

О ключевой роли в поддержании роста и функционирования Treg [21] было сказано выше. Treg имеют решающее значение для поддержания иммунной толерантности и подавления чрезмерных иммунных реакций. Способность МСК увеличивать численность популяции Treg помогает созданию сбалансированной и контролируемой иммунной среды. МСК могут влиять на формирование цитокиновой среды, что включает в себя изменение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Этот процесс важен для поддержания гомеостаза и эффективного восстановления тканей после травмы или заболевания.

Прямой контакт между МСК и Т-клетками запускает иммуносупрессивные сигналы, приводящие к ингибированию активации Т-клеток. Это клеточно-зависимое подавление добавляет еще один уровень к многогранным регуляторным механизмам, используемым МСК для модуляции ответов Т-клеток.

МСК индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель клеток) аутореактивных В-клеток, сокращая выработку аутоантител [22]. Этот механизм особенно актуален при аутоиммунных заболеваниях, когда аномальные реакции В-клеток способствуют повреждению тканей.

МСК проявляют способность ингибировать активацию и дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, ответственные за выработку антител. Ограничивая активацию В-клеток, МСК поддерживает контроль гуморальных иммунных реакций [23].

МСК могут влиять на типы иммуноглобулинов (антител), продуцируемых В-клетками. Этот регуляторный эффект потенциально способен снижать выработку аутоантител при аутоиммунных заболеваниях, что еще больше подчеркивает терапевтический потенциал МСК в модулировании адаптивного иммунитета [24].

МСК ингибируют активацию макрофагов - ключевого компонента врожденной иммунной системы. Подавляя активацию макрофагов, МСК способствуют ослаблению иммунных реакций и воспаления [25].

Многогранное регулирующее влияние МСК на Т- и В-лимфоциты, моноциты и макрофаги подчеркивает их потенциал в качестве универсальных терапевтических средств при нарушениях, связанных с иммунитетом.

Иммунотерапевтическое применение МСК

Как тип стволовых клеток взрослого организма, МСК привлекли значительное внимание в связи с их потенциальным влиянием на иммунную систему с акцентом на ДК и презентацию антигена. В этом разделе рассматриваются иммуномодулирующие свойства МСК, их воздействие на ДК и потенциальная возможность клинического применения, вытекающая из этих взаимодействий.

ДК представляют собой специализированные антиген-презентирующие клетки, имеющие решающее значение для инициации и регуляции иммунных реакций. Их роль заключается в захвате антигена и презентации его Т-клеткам, что необходимо для активации адаптивных иммунных реакций.

Научные исследования предоставили доказательства того, что МСК оказывают заметное влияние на функцию ДК и презентацию антигена. В частности, было показано, что МСК модулируют созревание и функциональную активность ДК, снижая способности ДК активировать Т-клетки [26, 27]. Эта модуляция может индуцировать иммунную толерантность или супрессию, что делает МСК потенциально ценными в условиях, когда чрезмерно агрессивный иммунный ответ оказывается пагубным.

Механизмы, лежащие в основе взаимодействия между МСК и ДК, включают сложное взаимодействие сигнальных молекул и путей. МСК секретируют факторы, которые препятствуют созреванию ДК и презентации антигена. Например, МСК осуществляют передачу сигналов через несколько механизмов, которые модулируют иммунный ответ и способствуют развитию иммунной толерантности. Они продуцируют PGE2, который подавляет созревание и антиген-презентирующую функцию ДК, снижая выработку провоспалительных цитокинов. МСК также повышают экспрессию IDO, которая катализирует превращение триптофана в кинуренин, стимулируя выработку Тreg и ингибируя пролиферацию эффекторных Т-клеток.

МСК секретируют ТФРβ, который оказывает иммуносупрессивное действие на ДК, ингибируя их созревание и презентацию антигена. МСК также секретируют ИЛ-10, который подавляет активацию и функционирование ДК, способствуя формированию толерантного фенотипа.

Наконец, МСК экспрессируют лиганды Notch, которые взаимодействуют с рецепторами Notch на ДК, способствуя образованию толерантных ДК. Эти механизмы демонстрируют, как МСК модулируют иммунный ответ и поддерживают развитие иммунной толерантности, а это имеет важное значение для разработки новых терапевтических стратегий при нарушениях, связанных с иммунитетом. Хотя многообещающие исследования подчеркивают потенциал МСК в модулировании иммунных реакций и функции ДК, важно признать, что эта область динамически развивается, но она все еще мало изучена.

Цитокины, хемокины и иммуномодулирующая активность МСК: взаимодействие и терапевтический потенциал

Иммуномодулирующий потенциал МСК неразрывно связан с динамическим взаимодействием цитокинов и хемокинов, сигнальных молекул, которые управляют сложными взаимодействиями между МСК и различными иммунными клетками. В этом разделе рассматривается многогранная роль этих молекул, проливается свет на их разнообразные функции и терапевтические последствия их взаимодействий.

Цитокины играют ключевую роль в обеспечении связи между иммунокомпетентными клетками и в регуляции иммунных реакций. МСК, продуцируют множество цитокинов, которые влияют на поведение иммунокомпетентных клеток.

Как отмечалось раннее, МСК обладают способностью секретировать противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10 и ТФРβ. Эти цитокины действуют как мощные супрессоры активации иммунокомпетентных клеток, ослабляя воспаление и смягчая чрезмерные иммунные реакции. Выработка противовоспалительных цитокинов МСК является ключевым механизмом, лежащим в основе их терапевтического потенциала. Интересно, что МСК могут самостоятельно продуцировать провоспалительные цитокины, включая ИЛ-6 и ФНОα [28]. Однако общее воздействие этих провоспалительных цитокинов, по-видимому, сбалансировано, поскольку их выработка часто находится на более низком уровне по сравнению с другими иммунными клетками. Зависимый от условий эффект провоспалительных цитокинов, полученных из МСК, подчеркивает тонкую регуляторную роль МСК в иммунных реакциях.

Хемокины специализируются на регуляции миграции иммунных клеток в определенные ткани. МСК стимулируют иммуномодуляцию посредством секреции хемокинов, которые влияют на привлечение и активность иммунокомпетентных клеток.

МСК продуцируют такие хемокины, как CXCL9, CXCL10 и CXCL11, способствующие хемотаксису иммунных клеток, включая Т- и НК-клетки [10]. Эта хемотаксическая активность имеет решающее значение для организации миграции иммунных клеток к определенным участкам ткани. Интересно, что МСК также продуцируют антагонисты рецепторов хемокинов, которые нарушают хемотаксис, добавляя дополнительный уровень модуляции миграции иммунокомпетентных клеток.

Секреция цитокинов и хемокинов МСК является важным аспектом их внеклеточного сигнального профиля. Эти сигнальные молекулы помогают регулировать взаимодействие между МСК и различными иммунными клетками, внося свой вклад в общее иммунорегуляторное действие МСК. Этот секреторный профиль позволяет МСК влиять на соседние иммунные клетки и другие клетки - резиденты тканей. Двунаправленное взаимодействие между МСК и иммунными клетками дополнительно подчеркивается взаимным влиянием иммунных клеток, которые продуцируют факторы, способные формировать поведение МСК.

Способность МСК точно регулировать активность иммунных клеток, воспаление и иммунную толерантность посредством секреции цитокинов и хемокинов позиционирует их в качестве многообещающих кандидатов для инновационных терапевтических вмешательств.

Следует отметить, что цитокины и хемокины играют центральную роль в иммуномодулирующем действии МСК. Их секреция МСК вносит значительный вклад в регуляцию активности иммунных клеток, воспаления и иммунной толерантности. Сложность и контекстно-зависимый характер этих взаимодействий требуют дальнейшего изучения тонкостей иммуномодуляции, опосредованной MСК.

Роль экзосом, продуцируемых МСК: влияние на иммунную регуляцию и терапевтический потенциал

Одним из важнейших аспектов этой иммунорегуляции являются внеклеточные везикулы, в частности экзосомы, секретируемые МСК. Эти экзосомы, небольшие мембранные везикулы, содержащие набор биологически активных молекул, стали важными медиаторами иммуномодуляции, индуцированной МСК. В этом разделе рассматриваются способы, с помощью которых экзосомы, образуемые MСК, влияют на иммунную регуляцию, воздействуя на иммунные клетки и обладая терапевтическим потенциалом.

Экзосомы, происшедшие из МСК, обладают мощными иммуносупрессивными и иммуномодулирующими свойствами [29]. Их способность подавлять чрезмерные иммунные реакции и повышать иммунную толерантность позволяет рассматривать их в качестве перспективных кандидатов для терапевтических вмешательств. Например, иммуномодулирующие эффекты экзосом, полученные из МСК, демонстрируют целенаправленную регуляцию иммунных реакций без воздействия на всю систему иммунитета.

Экзосомы, продуцируемые MСК, несут разнообразные биологически активные молекулы, включая цитокины, хемокины, факторы роста и микроРНК [30, 31]. При поглощении иммунными клетками эти экзосомы облегчают межклеточную коммуникацию и передачу сигналов, влияя на поведение клеток-реципиентов. Это динамическое взаимодействие способствует регуляции иммунных реакций, создавая тонко настроенный баланс в иммунной микросреде.

Продуцируемые МСК экзосомы играют важную роль в стимулировании генерации и активации Treg, которым принадлежит важная роль в поддержании иммунной толерантности и подавлении чрезмерных иммунных реакций. Экзосомы MСК усиливают супрессорную функцию Treg, способствуя иммунному гомеостазу и обеспечивая механизм долговременной иммуномодуляции [32].

Экзосомы, продуцируемые MСК, влияют на функцию ДК, ингибируя их созревание и снижая антиген-презентирующую способность. Это приводит к снижению активации Т-клеток, способствуя подавлению иммунитета и индукции иммунной толерантности. Модуляция ДК представляет собой важный элемент в контроле адаптивных иммунных реакций [33].

Экзосомы, продуцируемые МСК, влияют на поляризацию макрофагов в сторону противовоспалительного или регуляторного М2-фенотипа. Этот сдвиг в фенотипе макрофагов приводит к ослаблению воспаления и смягчению повреждения тканей [34]. Экзосомы активно снижают выработку провоспалительных цитокинов, таких как ИФН-γ и ФНОα, которые в основном вырабатываются T-клетками, макрофагами и ДК в ответ на различные раздражители. Избыточная продукция этих цитокинов связана с воспалительными нарушениями и повреждением тканей. Одновременно наблюдается увеличение секреции противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. Этот сдвиг в балансе цитокинов дополнительно способствует иммуномодулирующему эффекту экзосом, продуцируемых MСК [35, 36].

Иммуномодулирующие эффекты экзосом, продуцируемых МСК, позиционируют в качестве потенциальных терапевтических агентов при аутоиммунных заболеваниях, РТПХ и трансплантации органов. Их способность регулировать иммунные реакции и уменьшать повреждение тканей обеспечивает многообещающий путь для целенаправленных вмешательств в условиях, когда нарушение иммунной регуляции играет центральную роль [37].

Мембранные молекулы и их взаимодействия: ключ к пониманию взаимоотношений между МСК и иммунокомпетентными клетками

Сложное взаимодействие между МСК и иммунокомпетентными клетками включает сеть мембранных молекул и сигнальных путей. Эти взаимодействия имеют важное значение в формировании иммуномодулирующих эффектов МСК, способствуя их потенциальному терапевтическому применению при различных заболеваниях, связанных с иммунитетом. В этом разделе рассматриваются ключевые мембранные молекулы и связанные с ними взаимодействия, которые определяют динамические взаимоотношения между МСК и клетками иммунной системы.

МСК экспрессируют поверхностные молекулы адгезии, включая интегрины, такие как VCAM-1 и ICAM-1, а также селектины. Эти молекулы облегчают прямой межклеточный контакт с иммунными клетками, особенно лейкоцитами, создавая основу для коммуникации и взаимодействия между ними и МСК [38].

Активация Toll-подобных рецепторов (TLR) на МСК играет важную роль в их иммуномодулирующих свойствах и взаимодействии с иммунными клетками. TLR - это семейство рецепторов, которые распознают молекулярные паттерны, связанные с патогеном (PAMPs) и с повреждением (DAMPs), присутствующие на иммунных клетках. Например, активация TLR может привести к изменению экспрессии различных молекул на поверхности МСК, таких как молекулы адгезии, которые облегчают взаимодействие с иммунными клетками. Это может привести к прямому контакту "клетка-клетка" и дальнейшему обмену сигналами между МСК и иммунными клетками [39].

МСК демонстрируют низкую экспрессию молекул МНС I класса и отсутствие молекул МНС II класса. Эта характеристика сводит к минимуму вероятность распознавания антигена и атаки иммунными клетками, что вносит значительный вклад в иммуномодулирующие функции МСК [40].

Двунаправленной передаче сигналов между МСК и иммунными клетками способствует экспрессия рецепторов к различным цитокинам и хемокинам на обоих типах клеток. Эта сложная коммуникация позволяет МСК модулировать свое поведение в ответ на цитокины, секретируемые иммунными клетками, и наоборот.

Экспрессия PD-L1 (лиганд рецептора запрограммированной гибели) на МСК обеспечивает взаимодействие с рецепторами PD-1 (рецептор запрограммированной гибели) на Т-клетках, индуцируя апоптоз или анергию Т-клеток. Это взаимодействие способствует подавлению иммунных реакций и повышению иммунной толерантности [41].

Как уже указывалось выше, экзосомы, высвобождаемые МСК, содержат множество биологически активных молекул, включая цитокины, хемокины, факторы роста и микроРНК. МСК генерируют NO и активные формы кислорода, которые оказывают иммуносупрессивное действие. Эти молекулы способствуют подавлению функции иммунных клеток и уменьшению воспаления [42, 43].

Иммунотерапевтическое применение МСК

Исследование МСК позволило получить большой объем информации об их иммуномодулирующих свойствах и многообещающих возможностях, которые они открывают для терапевтического применения. МСК активно исследуются в качестве потенциальных средств лечения различных состояний, характеризующихся воспалением и нарушением иммунной регуляции [44]. К ним относятся аутоиммунные заболевания, РТПХ, воспалительные заболевания кишечника и даже "цитокиновый шторм", связанный с COVID-19 [45]. Терапевтический потенциал МСК в этих условиях огромен, однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации их клинического применения.

Исследования показывают, что МСК перспективны для лечения аутоиммунных заболеваний. При таких состояниях, как волчанка и ревматоидный артрит, МСК подавляют аутореактивные иммунные реакции, снижая интенсивность воспаления [46]. Индукция регуляторных иммунных клеток и ингибирование выработки аутоантител способствуют модуляции аутоиммунных заболеваний [47].

МСК проявляют значительный потенциал в смягчении воспаления. Их способность регулировать иммунные реакции очевидна при пневмонии и воспалительных заболеваниях кишечника, где МСК играют роль в уменьшении степени повреждения тканей [48].

Препараты стволовых клеток, предназначенные для применения в клинических исследованиях, можно разбить на две группы: аутологичные и аллогенные стволовые клетки. Аутологичные стволовые клетки получают из собственного организма пациента и немедленно трансплантируют тому же человеку без изменений или экспансии в культуре. Эти клетки разделяют на две подгруппы: модифицированные и немодифицированные аутологичные стволовые клетки. Модифицированные стволовые клетки - это клетки, которые были изменены в процессе обработки для улучшения их функциональности или для предотвращения отторжения организмом. Немодифицированные аутологичные стволовые клетки, напротив, не подвергаются каким-либо изменениям и используются в их естественном состоянии. Они подвергаются культивированию, процессу выращивания в контролируемой среде, но остаются неизменными с точки зрения их генетического или биологических свойств. Использование этих клеток обычно имеет меньше ограничений для получения разрешения на проведение клинических испытаний. Аллогенные стволовые клетки получают от здорового донора и предназначены для введения другому человеку. Использование этих клеток требует дополнительных предварительных тестов для проверки здоровья донора. В клинических исследованиях аллогенные стволовые клетки использовались чаще, чем аутологичные (46,34 против 44,51 %) [49].

Многочисленные доклинические и клинические исследования продемонстрировали безопасность терапии на основе МСК с минимальными побочными эффектами [50]. Продолжающиеся клинические испытания при различных состояниях, включая остеоартрит, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические расстройства, еще раз подчеркивают потенциальную клиническую полезность МСК [51].

Несмотря на многообещающие результаты, сохраняются проблемы в стандартизации и характеристике лекарственных препаратов на основе МСК. Например, препарат Remestemcel-L используется для лечения заболеваний печени, был разработан компанией "Pluristem Therapeutics" и прошел несколько клинических испытаний. FDA уведомила компанию о том, что клинические данные III фазы исследования достаточны для подачи заявки на одобрение препарата Remestemcel-L для лечения детей [52]. Кроме того, существует ряд других препаратов на основе МСК, которые находятся на различных стадиях разработки и тестирования. Например, "Mesoblast", компания, специализирующаяся на регенеративной медицине, разрабатывает несколько препаратов на основе МСК для лечения различных заболеваний, включая сердечную недостаточность, диабет 2-го типа и травмы спинного мозга.

Однако следует отметить, что область использования МСК в медицине все еще находится в стадии активного изучения, и многие вопросы, связанные со стандартизацией, безопасностью и эффективностью этих препаратов, остаются открытыми.

Важно подчеркнуть, что в настоящее время активно исследуются подходы, основанные на использовании биологически активных молекул и экзосом, которые могут быть получены из МСК. Применение этих бесклеточных препаратов представляют альтернативу использованию самих клеток и позволяют избежать многих ограничений и проблем, связанных с применением МСК.

Один из основных аспектов этих подходов заключается в том, что они позволяют обойти необходимость культивирования и манипуляций с живыми клетками, что может снизить риски, связанные с инфекциями и генетической нестабильностью. Кроме того, экзосомы и другие биологически активные молекулы могут быть более стабильными и пригодными для хранения и доставки, чем живые клетки.

Важно отметить, что применение экзосом и других биологически активных молекул открывает новые возможности для разработки персонализированных терапевтических стратегий. Поскольку каждый пациент имеет уникальный профиль иммунных клеток и микроокружения, использование индивидуально подобранных экзосом и биологически активных молекул может значительно повысить эффективность лечения.

Несмотря на то, что применение экзосом и других биологически активных молекул представляется перспективным, необходимо провести дополнительные исследования для полного понимания их функций и механизмов действия. Также важно разработать надежные методы производства и стандартизации этих препаратов, чтобы гарантировать их безопасность и эффективность.

Проблемы и ограничения

Несмотря на многообещающие перспективы, использование МСК сталкивается с определенными проблемами, которые необходимо решить для полной реализации их потенциала [53].

Гетерогенность препаратов МСК создает проблему, подчеркивающую необходимость стандартизированных протоколов выделения, экспансии МСК и определения их характеристик [5]. Сложной задачей остается уточнение оптимальной дозы и кратности введения, учитывая различия в терапевтических и потенциальных побочных эффектах.

МСК обладают коротким периодом полужизни и в силу больших размеров не могут пройти через капиллярную сеть легких после внутривенного введения [9]. Это ограничивает их долгосрочное действие, побуждая к исследованиям повышения выживаемости и персистенции МСК. Проблемы с иммуногенностью, хотя и незначительные, требуют продолжения исследований по минимизации иммунного распознавания.

Достижения в понимании гетерогенности МСК могут проложить путь к персонализированной медицине, адаптированной к индивидуальным потребностям пациента. Подходы тканевой инженерии с использованием МСК могут привести к разработке иммуномодулирующих клеточных структур для восстановления и регенерации тканей. Терапия на основе экзосом, использующая биологически активные молекулы, полученные из МСК, становится потенциальной бесклеточной альтернативой традиционным иммуномодулирующим подходам. Инновации в системах доставки препаратов МСК с применением гидрогелей или носителей наночастиц потенциально могут улучшить удержание МСК, контролируемое высвобождение терапевтических факторов и нацеливание на ткани. Итак, несмотря на существующие проблемы, продолжающиеся исследования в области иммунотерапии на основе MСК открывают заманчивые перспективы, которые могут коренным образом преобразовать систему лечения расстройств, связанных с иммунитетом, в конечном счете улучшая результаты лечения пациентов и качество жизни.

Заключение

МСК становятся универсальным инструментом для модуляции иммунных реакций, содействия восстановлению тканей и лечения ряда воспалительных и аутоиммунных расстройств.

Изучение влияния тканевого микроокружения на поведение МСК и их иммуномодулирующие функции имеет решающее значение. Это направление исследований обладает потенциалом для адаптации методов лечения на основе МСК к конкретным заболеваниям, оптимизируя их эффективность в различных физиологических контекстах.

Раскрытие сигнальных путей и молекулярных игроков, участвующих в иммуномодуляции МСК, позволит выявить новые терапевтические мишени. Эти знания могут привести к разработке синтетических продуктов, полученных из МСК, или новых фармакологических вмешательств, предназначенных для имитации или усиления естественных иммуномодулирующих функций МСК.

Будущее терапии на основе МСК может быть связано с переходом к персонализированным подходам, учитывающим уникальные характеристики доноров, иммунные профили реципиентов и специфические требования к заболеванию. Адаптация методов лечения к индивидуальным потребностям пациента может улучшить терапевтические результаты и свести к минимуму побочные эффекты.

Исследования, посвященные синергическим эффектам сочетания МСК с другими методами иммунотерапии, такими как ингибиторы контрольных точек или генная терапия, потенциально могут улучшить результаты лечения [52]. Стратегии, направленные на улучшение выживаемости и персистенции трансплантированных МСК в тканях-мишенях, будут иметь важное значение. Эти исследования могут продлить терапевтический эффект МСК и снизить частоту их введения.

Сравнительные исследования препаратов МСК в сочетании с усовершенствованием протоколов выделения, экспансии и контроля качества помогут определить наиболее эффективные источники клеток для конкретных применений. Изучение способов модификации МСК для усиления противоопухолевых реакций или стимуляции восстановления тканей расширит их терапевтический потенциал. Усовершенствованные системы культивирования, такие как биореакторы и платформы для 3D-культурирования, могут усилить функциональные возможности МСК. Клинические испытания необходимы для оценки эффективности, определения оптимальной дозировки и безопасности иммуномодуляции на основе МСК при различных заболеваниях.

Более подробную информацию можно получить в дополнительных обзорах [54-60].

Литература/References

1. Friedenstein A.J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells. Cell Tissue Kinet. 1970; 3 (4): 393-403. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2184.1970.tb00347.x

2. Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., Kulagina N.N. Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp Hematol. 1976; 4 (5): 267-74. PMID: 976387.

3. Lv M., Zhang S., Jiang B., Cao S., Dong Y., Cao L., Guo S. Adipose-derived stem cells regulate metabolic homeostasis and delay aging by promoting mitophagy. FASEB J. 2021; 35 (7): e21709. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202100332R

4. Keklik M., Deveci B., Celik S., Deniz K., Gonen Z.B., Zararsiz G., Saba R., Akyol G., Ozkul Y., Kaynar L., Keklik E., Unal A., Cetin M., Jones O.Y. Safety and efficacy of mesenchymal stromal cell therapy for multi-drug-resistant acute and late-acute graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2023; 102 (6): 1537-47. DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-023-05216-3

5. Srinivasan A., Sathiyanathan P., Yin L., Liu T.M., Lam A., Ravikumar M., Smith R.A.A., Loh H.P., Zhang Y., Ling L., Ng S.K., Yang Y.S., Lezhava A., Hui J., Oh S., Cool S.M. Strategies to enhance immunomodulatory properties and reduce heterogeneity in mesenchymal stromal cells during ex vivo expansion. Cytotherapy. 2022; 24 (5): 456-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2021.11.009

6. Fan Y., Geng Y., Shen L., Zhang Z. Advances on immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors. Front Med. 2021; 15 (1): 33-42. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-019-0735-3

7. Tan F., Li X., Wang Z., Li J., Shahzad K., Zheng J. Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Signal Transduct Target Ther. 2024; 9 (1): 17. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01704-0

8. Sengun E., Wolfs T.G.A.M., van Bruggen V.L.E., van Cranenbroek B., Simonetti E.R., Ophelders D., de Jonge M.I., Joosten I., van der Molen R.G. Umbilical cord-mesenchymal stem cells induce a memory phenotype in CD4⁺ T cells. Front Immunol. 2023; 14: 1128359. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1128359

9. Weiss A.R.R., Dahlke M.H. Immunomodulation by Mesenchymal Stem Cells (MSCs): Mechanisms of Action of Living, Apoptotic, and Dead MSCs. Front Immunol. 2019; 10: 1191. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01191

10. Mir M.A., Javeed T., Ishfaq. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 Axis and Immune Activation. In Cytokine and Chemokine Networks in Cancer 2023; 20: 271-89. Singapore: Springer Nature Singapore.

11. Zaripova L.N., Midgley A., Christmas S.E., Beresford M.W., Pain C., Baildam E.M., Oldershaw R.A. Mesenchymal Stem Cells in the Pathogenesis and Therapy of Autoimmune and Autoinflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2023; 24 (22): 16040. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms242216040

12. Thirlwell K.L., Colligan D., Mountford J.C., Samuel K., Bailey L., Cuesta-Gomez N., Hewit K.D., Kelly C.J., West C.C., McGowan N.W.A., Casey J.J., Graham G.J., Turner M.L., Forbes S., Campbell J.D.M. Pancreas-derived mesenchymal stromal cells share immune response-modulating and angiogenic potential with bone marrow mesenchymal stromal cells and can be grown to therapeutic scale under Good Manufacturing Practice conditions. Cytotherapy. 2020; 22 (12): 762-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2020.07.010

13. Forbes S., Bond A.R., Thirlwell K.L., Burgoyne P., Samuel K., Noble J., Borthwick G., Colligan D., McGowan N.W.A., Lewis P.S., Fraser A.R., Mountford J.C., Carter R.N., Morton N.M., Turner M.L., Graham G.J., Campbell J.D.M. Human umbilical cord perivascular cells improve human pancreatic islet transplant function by increasing vascularization. Sci Transl Med. 2020; 12 (526): eaan5907. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5907

14. Liu J., Liu Q., Chen X. The Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells on Regulatory B Cells. Front Immunol. 2020; 11: 1843. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01843

15. Li-Tzu Wang, Wei Lee, Ko-Jiunn Liu, Huey-Kang Sytwu, Men-Luh Yen, B. Linju Yen. Mesenchymal Stromal/Stem Cells Know Best: The Remarkable Complexities of Its Interactions with Polymorphonuclear Neutrophils. Stem Cells. 2024; 42 (5): 403-15. DOI: https://doi.org/10.1093/stmcls/sxae011

16. Shahir M., Mahmoud Hashemi S., Asadirad A., Varahram M., Kazempour-Dizaji M., Folkerts G., Garssen J., Adcock I., Mortaz E. Effect of mesenchymal stem cell-derived exosomes on the induction of mouse tolerogenic dendritic cells. J Cell Physiol. 2020; 235 (10): 7043-55. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.29601

17. Taechangam N., Kol A., Arzi B., Borjesson D.L. Multipotent Stromal Cells and Viral Interaction: Current Implications for Therapy. Stem Cell Rev Rep. 2022; 18 (1): 214-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s12015-021-10224-9

18. Torres Crigna A., Uhlig S., Elvers-Hornung S., Klüter H., Bieback K. Human Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Suppress Human, but Not Murine Lymphocyte Proliferation, via Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity. Cells. 2020; 9 (11): 2419. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9112419

19. Hezam K., Wang C., Fu E., Zhou M., Liu Y., Wang H., Zhu L., Han Z., Han Z.C., Chang Y., Li Z. Superior protective effects of PGE2 priming mesenchymal stem cells against LPS-induced acute lung injury (ALI) through macrophage immunomodulation. Stem Cell Res Ther. 2023; 14 (1): 48. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-023-03277-9

20. Szűcs D., Monostori T., Miklós V., Páhi Z.G., Póliska S., Kemény L., Veréb Z. Licensing effects of inflammatory factors and TLR ligands on the regenerative capacity of adipose-derived mesenchymal stem cells. Front Cell Dev Biol. 2024; 12: 1367242. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1367242

21. Zhu M., Cao L., Melino S., Candi E., Wang Y., Shao C., Melino G., Shi Y., Chen X. Orchestration of Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Inflammation During Wound Healing. Stem Cells Transl Med. 2023; 12 (9): 576-87. DOI: https://doi.org/10.1093/stcltm/szad043

22. Giacomini C., Granéli C., Hicks R., Dazzi F. The critical role of apoptosis in mesenchymal stromal cell therapeutics and implications in homeostasis and normal tissue repair. Cell Mol Immunol. 2023; 20 (6): 570-82. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-023-01018-9

23. Yan L., Li J., Zhang C. The role of MSCs and CAR-MSCs in cellular immunotherapy. Cell Commun Signal. 2023; 21 (1): 187. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01191-4

24. Huang Y., Wu Q., Tam P.K.H. Immunomodulatory Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Potential Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2022; 23 (17): 10023. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231710023

25. Liu S., Liu F., Zhou Y., Jin B., Sun Q., Guo S. Immunosuppressive Property of MSCs Mediated by Cell Surface Receptors. Front Immunol. 2020; 11: 1076. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01076

26. Uwazie C.C., Faircloth T.U., Parr R.N., Reddy Y.U., Hematti P., Rajan D., Chinnadurai R. Contrariety of Human Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cell Functionality in Modulating Circulatory Myeloid and Plasmacytoid Dendritic Cell Subsets. Biology (Basel). 2023; 12 (5): 725. DOI: https://doi.org/10.3390/biology12050725

27. Cabeza-Cabrerizo M., Cardoso A., Minutti C.M., Pereira da Costa M., Reis e Sousa C. Dendritic Cells Revisited. Annu Rev Immunol. 2021; 39: 131-66. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-061020-053707

28. Li W., Liu Q., Shi J., Xu X., Xu J. The role of TNF-α in the fate regulation and functional reprogramming of mesenchymal stem cells in an inflammatory microenvironment. Front Immunol. 2023; 14: 1074863. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1074863

29. Qian X., An N., Ren Y., Yang C., Zhang X., Li L. Immunosuppressive Effects of Mesenchymal Stem Cells-derived Exosomes. Stem Cell Rev Rep. 2021; (2): 411-27. DOI: https://doi.org/10.1007/s12015-020-10040-7

30. Gençer E.B., Lor Y.K., Abomaray F., El Andaloussi S., Pernemalm M., Sharma N., Hagey D.W., Görgens A., Gustafsson M.O., Le Blanc K., Asad Toonsi M., Walther-Jallow L., Götherström C. Transcriptomic and proteomic profiles of fetal versus adult mesenchymal stromal cells and mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles. Stem Cell Res Ther. 2024; 15 (1): 77. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-024-03683-7

31. Zhang B., Tian X., Hao J., Xu G., Zhang W. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Tissue Regeneration. Cell Transplant. 2020; 29: 963689720908500. DOI: https://doi.org/10.1177/0963689720908500

32. Hess N.J., Kink J.A., Hematti P. Exosomes, MDSCs and Tregs: A new frontier for GVHD prevention and treatment. Front Immunol. 2023; 14: 1143381. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1143381

33. Shahir M., Mahmoud Hashemi S., Asadirad A., Varahram M., Kazempour-Dizaji M., Folkerts G., Garssen J., Adcock I., Mortaz E. Effect of mesenchymal stem cell-derived exosomes on the induction of mouse tolerogenic dendritic cells. J Cell Physiol. 2020; 235 (10): 7043-55. DOI: https://doi.org/10.1002/jcp.29601

34. Arabpour M., Saghazadeh A., Rezaei N. Anti-inflammatory and M2 macrophage polarization-promoting effect of mesenchymal stem cell-derived exosomes. Int Immunopharmacol. 2021; 97: 107823. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107823

35. López-García, L., Castro-Manrreza M.E. TNF-α and IFN-γ Participate in Improving the Immunoregulatory Capacity of Mesenchymal Stem/Stromal Cells: Importance of Cell-Cell Contact and Extracellular Vesicles. Int J Mol Sci. 2021; (22): 9531. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22179531

36. Oveili E., Vafaei S., Bazavar H., Eslami Y., Mamaghanizadeh E., Yasamineh S., Gholizadeh O. The potential use of mesenchymal stem cells-derived exosomes as microRNAs delivery systems in different diseases. Cell Commun Signal. 2023; 21 (1): 20. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-022-01017-9

37. Shafeghat Z., Dorfaki M., Dehrouyeh S., Arab F.L., Roozbehani M., Falak R., Faraji F., Jafari R. Mesenchymal stem cell-derived exosomes for managing graft-versus-host disease: An updated view. Transpl Immunol. 2023; 81: 101957. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trim.2023.101957

38. Han Y., Yang J., Fang J., Zhou Y., Candi E., Wang J., Hua D., Shao C., Shi Y. The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 92. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00932-0

39. Kawai T., Ikegawa M., Ori D., Akira S. Decoding Toll-like receptors: Recent insights and perspectives in innate immunity. Immunity. 2024; 57 (4): 649-73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.03.004

40. Chen W., Lv L., Chen N., Cui E. Immunogenicity of mesenchymal stromal/stem cells. Scand J Immunol. 2023; 97: e13267. DOI: https://doi.org/10.1111/sji.13267

41. Chen Z., Xia X., Yao M., Yang Y., Ao X., Zhang Z., Guo L., Xu X. The dual role of mesenchymal stem cells in apoptosis regulation. Cell Death Dis. 2024; 15 (4): 250. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-024-06620-x

42. de Castro L.L., Lopes-Pacheco M., Weiss D.J., Cruz F.F., Rocco P.R.M. Current understanding of the immunosuppressive properties of mesenchymal stromal cells. J Mol Med (Berl). 2019; 97 (5): 605-18. DOI: https://doi.org/10.1007/s00109-019-01776-y

43. Yang G., Fan X., Liu Y., Jie P., Mazhar M., Liu Y., Dechsupa N., Wang L. Immunomodulatory Mechanisms and Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cells. Stem Cell Rev Rep. 2023; 19 (5): 1214-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s12015-023-10539-9

44. Wang J., Deng G., Wang S., Li S., Song P., Lin K., Xu X., He Z. Enhancing regenerative medicine: the crucial role of stem cell therapy. Front Neurosci. 2024; 18: 1269577. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2024.1269577

45. Li J., He S., Yang H., Zhang L., Xiao J., Liang C., Liu S. The Main Mechanisms of Mesenchymal Stem Cell-Based Treatments against COVID-19. Tissue Eng Regen Med. 2024; 4. DOI: https://doi.org/10.1007/s13770-024-00633-5

46. Cheng R.J., Xiong A.J., Li Y.H., Pan S.Y., Zhang Q.P., Zhao Y., Liu Y., Marion T.N. Mesenchymal Stem Cells: Allogeneic MSC May Be Immunosuppressive but Autologous MSC Are Dysfunctional in Lupus Patients. Front Cell Dev Biol. 2019; 15; 7: 285. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285

47. Mallis P., Michalopoulos E., Chatzistamatiou T., Giokas C.S. Interplay between mesenchymal stromal cells and immune system: clinical applications in immune-related diseases. Explor Immunol. 2021; 1: 112-39. DOI: https://doi.org/10.37349/ei.2021.00010

48. Fan X.L., Zhang Z., Ma C.Y., Fu Q.L. Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Biosci Rep. 2019; 39 (1): BSR20182160. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20182160

49. Mousaei Ghasroldasht M., Seok J., Park H.S., Liakath Ali F.B., Al-Hendy A. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022; 23 (5): 2850. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23052850

50. Musiał-Wysocka A., Kot M., Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplant. 2019; 28 (7): 801-12. DOI: https://doi.org/10.1177/0963689719837897

51. Maldonado V.V., Patel N.H., Smith E.E., Barnes C.L., Gustafson M.P., Rao R.R., Samsonraj R.M. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng. 2023; 17 (1): 44. DOI: https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

52. Li B., Jin J., Guo D., Tao Z., Hu X. Immune Checkpoint Inhibitors Combined with Targeted Therapy: The Recent Advances and Future Potentials. Cancers (Basel). 2023; 15 (10): 2858. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers15102858

53. García-Bernal D., García-Arranz M., Yáñez R.M., Hervás-Salcedo R., Cortés A., Fernández-García M., Hernando-Rodríguez M., Quintana-Bustamante Ó., Bueren J.A., García-Olmo D., Moraleda J.M., Segovia J.C., Zapata A.G. The Current Status of Mesenchymal Stromal Cells: Controversies, Unresolved Issues and Some Promising Solutions to Improve Their Therapeutic Efficacy. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 650664. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.650664

54. Beauregard M.A., Bedford G.C., Brenner D.A., Sanchez Solis L.D., Nishiguchi T., Abhimanyu, Longlax S.C., Mahata B., Veiseh O., Wenzel P.L., DiNardo A.R., Hilton I.B., Diehl M.R. Persistent tailoring of MSC activation through genetic priming. bioRxiv. 2024; 7: 2024.02.01.578489. DOI: https://doi.org/10.1101/2024.02.01.578489

55. Cheng H.Y., Anggelia M.R., Liu S.C., Lin C.F., Lin C.H. Enhancing Immunomodulatory Function of Mesenchymal Stromal Cells by Hydrogel Encapsulation. Cells. 2024; 13 (3): 210. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13030210

56. Hashemi A., Ezati M., Nasr M.P., Zumberg I., Provaznik V. Extracellular Vesicles and Hydrogels: An Innovative Approach to Tissue Regeneration. ACS Omega. 2024; 9 (6): 6184-218. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.3c08280

57. Garg A., Garg S., Adlak P., Kori M.L., Lodhi S. Stem Cells and Regenerative Strategies for Wound Healing: Therapeutic and Clinical Implications. Curr Pharmacol Rep. 2024; 10: 121-44. DOI: https://doi.org/10.1007/s40495-024-00352-4

58. Ferrero I., Piccinini F., Marrazzo P., Monti M., Pipino C., Banche Niclot A.S.G., Proto C.F., Ragni E., Hass R., Stella G.M., Berni P., Ivanovska A., Mareschi K. State of the Art and New Trends from the Second International StemNet Meeting. Int J Mol Sci. 2024; 25 (4): 2221. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25042221

59. Xiao W., Shi J. Application of adipose-derived stem cells in ischemic heart disease: theory, potency, and advantage. Front Cardiovasc Med. 2024; 11: 1324447. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1324447 PMID: 38312236; PMCID: PMC10834651.

60. Jiao H., Pang B., Liu A., Chen Q., Pan Q., Wang X., Xu Y., Chiang Y.C., Ren R., Hu H. Structural insights into the activation and inhibition of CXC chemokine receptor 3. Nat Struct Mol Biol. 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-023-01175-5 Epub ahead of print. PMID: 38177682.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)